Um uso alternativo para edição esquelética fornece um método de um pote para sintetizar ‘pares correspondentes’ de candidatos farmacêuticos para estudos de relacionamento com estrutura-atividade (SAR). Essa transposição do grupo funcional emprega uma reação fotoquímica para trocar dois carbonos de anel em substratos di -hidrobenzofuranos, alternando simultaneamente a posição de qualquer grupo funcional associado para produzir o isômero constitucional.
Os di -hidrobenzofuranos são um motivo comum em muitos compostos e derivados bioativos e isômeros dessas estruturas são, portanto, candidatos importantes na química da descoberta. Os compostos que diferem na posição dos grupos funcionais, conhecidos como isômeros constitucionais, são de particular interesse. Mas, apesar de sua semelhança, essas estruturas normalmente exigem sínteses independentes, duplicando o esforço e o investimento necessários para investigá -las. Os métodos para transpor diretamente a funcionalidade são quase exclusivamente limitados a sistemas altamente insaturados e, consequentemente, a migração de substituintes em um estágio tardio é frequentemente um procedimento complexo e longo.
No entanto, abordar esse desafio de um ângulo diferente, Richmond Sarpong E sua equipe na Universidade da Califórnia, Berkeley aproveitou o poder da edição esquelética para combater essa isomerização problemática em uma simples reação de um pote. “Imaginamos um cenário em que um substituinte periférico poderia ser formalmente movido para uma posição adjacente quebrando e reformando laços no centro da molécula”, explica Sarpong.
A equipe empregou uma reação fotoquímica a di-hidrobenzofuranos de isomerização em um intermediário espiro-ciclopropano que eles prenderam com ácido clorídrico diluído. A eliminação subsequente desse halogeneto em condições básicas facilitou uma ciclização para reformar o anel benzofurano com os carbonos C2 e C3 – e sua funcionalidade carbonil – transposta. Simultaneamente, eles também desenvolveram uma via neutra paralela, usando um sal metálico para alterar toda a transformação em uma única etapa.
Com esses dois conjuntos de condições estabelecidas, o grupo investigou o escopo dessa reação incomum. A via ácida tolerou efetivamente os substituintes doadores de elétrons e de drawddrrawing, enquanto as condições neutras favoreciam substratos com grupos básicos. Acilos, ésteres, amidas e ácidos carboxílicos foram igualmente transpostos prontamente em condições ácidas e a equipe até demonstrou transposição bem -sucedida em dois candidatos de campanhas recentes da SAR.
“Descobrimos, empiricamente, que esses dois conjuntos de condições eram complementares”, diz Sarpong. “Não entendemos completamente as tendências (que ainda estão emergentes), mas parece que em certos casos, os eletrônicos de diferentes partes das moléculas de substrato os tornam melhor se comportaram com um conjunto de condições sobre o outro”. A equipe continua investigando essas tendências de reatividade e espera desenvolver uma compreensão mais profunda do mecanismo subjacente para estender a reação em relação a outros heterociclos farmaceuticamente relevantes, como indolinas.
Bill Morandium químico orgânico da ETH Zurique, acredita que este trabalho aborda uma lacuna importante em nossas capacidades sintéticas atuais e está intrigado ao ver como a metodologia de Sarpong pode ser aproveitada para a derivatização em estágio tardio dos candidatos a drogas. “As transposições do grupo funcional são altamente subdesenvolvidas, mas acho que elas poderiam ter um impacto transformador na edição molecular, principalmente quando é capaz de transpor os grupos polares (como) álcoois, aminas (e) acilos”, diz ele. “A reação desenvolvida por Sarpong é muito criativa e está pronta para fornecer novos caminhos a compostos importantes e inspirar a comunidade em geral a pressionar pelo desenvolvimento de muitas dessas reações para diferentes grupos funcionais”.