Um novo estudo liderado pela Keck Medicine dos pesquisadores da USC pode ter descoberto uma terapia combinada eficaz para o glioblastoma, um diagnóstico de tumor cerebral com poucos tratamentos eficazes disponíveis. De acordo com a National Brain Tumor Society, a sobrevida média para pacientes diagnosticados com glioblastoma é de oito meses.
O estudo constata que o uso da terapia de tratamento de tumores (TTFields), que fornece ondas direcionadas de campos elétricos diretamente nos tumores para interromper seu crescimento e sinalizar o sistema imunológico do corpo para atacar células tumorais cancerígenas, pode estender a sobrevida entre os pacientes com glioblastoma, quando combinado com imunoterapia (pembrolizumab) e quimioterápia (quimioterapia.
Os campos de TTIs interrompem o crescimento do tumor usando campos elétricos alternados e de baixa intensidade que empurram e puxam as estruturas-chave dentro das células tumorais em direções de mudança continuamente, dificultando a multiplicação das células. A prevenção do crescimento do tumor oferece aos pacientes uma melhor chance de combater com sucesso o câncer. Quando usados para tratar o glioblastoma, os campos de TT são entregues através de um conjunto de eletrodos de malha que estão estrategicamente posicionados no couro cabeludo, gerando campos em uma frequência e intensidade precisas focadas no tumor. Os pacientes usam os eletrodos por aproximadamente 18 horas por dia.
Os pesquisadores observaram que os campos de TTA atraem mais células T de combate tumoral, que são glóbulos brancos que identificam e atacam células cancerígenas, dentro e ao redor do glioblastoma. Quando seguidos por imunoterapia, essas células T permanecem ativas por mais tempo e são substituídas por células T de combate a tumores ainda mais fortes e eficazes.
“Ao usar TTFields com imunoterapia, preparamos o corpo para montar um ataque ao câncer, o que permite que a imunoterapia tenha um efeito significativo de maneiras que ele não poderia antes”, disse David Tran, MD, PhD, chefe de neuro-oncologia com a medicina Keck, co-diretor do USC Brain Tumor Center e autor do autor do estudo. “Nossas descobertas sugerem que os ttfields podem ser a chave para desbloquear o valor da imunoterapia no tratamento de glioblastoma”.
Os campos de TT são frequentemente combinados com quimioterapia no tratamento do câncer. No entanto, mesmo com o tratamento agressivo, o prognóstico para glioblastoma permanece ruim. A imunoterapia, embora bem -sucedida em muitos outros tipos de câncer, também não se mostrou eficaz para o glioblastoma quando usada por conta própria.
No entanto, neste estudo, a adição de imunoterapia aos campos e quimioterapia foi associada a um aumento de 70% na sobrevida global. Notavelmente, pacientes com tumores maiores e não selecionados (não removidos cirurgicamente) apresentaram uma resposta imune ainda mais forte aos campos de TT e viveram ainda mais. Isso sugere que, quando se trata de iniciar a resposta imune do corpo contra o câncer, ter um tumor maior pode fornecer mais metas para a terapia trabalhar.
Usando campos elétricos alternados para desbloquear imunoterapia
O pembrolizumab, a imunoterapia usada neste estudo, é um inibidor do ponto de verificação imune (ICI), que aumenta a capacidade natural do corpo de combater os cânceres, melhorando a capacidade das células T de identificar e atacar células cancerígenas.
No entanto, normalmente existem poucas células T dentro e ao redor de glioblastomas, porque esses tumores se originam no cérebro e são protegidos da resposta imune natural do corpo pela barreira hematoencefálica. Essa barreira protege o cérebro, regulando firmemente quais células e substâncias entram na corrente sanguínea. Às vezes, essa barreira bloqueia as células T e outras terapias que podem ajudar a matar tumores cerebrais.
Esse ambiente imunossupressor dentro e ao redor do glioblastoma é o que torna as terapias comuns do câncer como pembrolizumab e quimioterapia significativamente menos eficazes no tratamento. Tran teorizou a melhor maneira de contornar esse problema era iniciar uma reação imune diretamente dentro do próprio tumor, uma abordagem conhecida como imunização in situ, usando TTFields.
Este estudo demonstra que a combinação de TTFields com imunoterapia desencadeia uma potente resposta imune dentro do tumor – uma que os ICIs podem então ampliar para reforçar a própria defesa do corpo contra o câncer.
“Pense nisso como um esporte de equipe – a imunoterapia envia os jogadores para atacar o tumor (o crime), enquanto os campos de TTF enfraquecem a capacidade do tumor de revidar (a defesa). E, como nos esportes coletivos, a melhor defesa é uma boa ofensa”, disse Tran, que também é membro do USC Norris Comprensive Cancer Center.
Metodologia de estudo e resultados
O estudo analisou os dados do 2-The-top, um ensaio clínico de fase 2, que incluiu 31 pacientes com glioblastoma recém-diagnosticado que concluíram a terapia quimiorradiação. Desses, 26 receberam TTFields combinados com quimioterapia e imunoterapia. Sete desses 26 pacientes tiveram tumores inoperáveis devido a seus locais-um subgrupo especialmente de alto risco com o pior prognóstico e poucas opções de tratamento.
Os pacientes do estudo receberam de seis a 12 tratamentos mensais de quimioterapia ao lado dos campos de TTT por até 24 meses. O número e a duração dos tratamentos foram determinados pela resposta dos pacientes ao tratamento. A imunoterapia era dada a cada três semanas, começando com a segunda dose de quimioterapia, por até 24 meses.
Os pacientes que usaram o dispositivo ao lado da quimioterapia e imunoterapia viveram aproximadamente 10 meses a mais do que os pacientes que usaram o dispositivo apenas com quimioterapia no passado. Além disso, aqueles com tumores grandes e inoperáveis viviam aproximadamente 13 meses a mais e mostraram ativação imunológica muito mais forte em comparação com os pacientes submetidos à remoção cirúrgica de seus tumores.
“Mais estudos são necessários para determinar o papel ideal da cirurgia nesse cenário, mas esses achados podem oferecer esperança, principalmente para pacientes com glioblastoma que não fazem cirurgia como opção”, disse Tran.
Avançando a pesquisa adiante
A Keck Medicine está participando do ensaio clínico multicêntrico da Fase 3 para validar a eficácia de TTFields com imunoterapia e quimioterapia. Tran, que pesquisa a TTFields há mais de uma década, atua como presidente do Comitê Diretor para este julgamento. Frances Chow, MD, neuro-oncologista da USC Norris, é o principal investigador do local do estudo de medicina Keck.
Este estudo da Fase 3, atualmente aberto em 28 locais nos Estados Unidos, Europa e Israel, visa matricular mais de 740 pacientes até abril de 2029, incluindo aqueles com ressecção total bruta, ressecção parcial ou tumores somente de biópsia para avaliar a extensão de como a remoção cirurgicamente de tumores influencia a resposta imune.
A Keck School of Medicine dos autores da USC deste estudo inclui Dongjiang Chen, PhD, Professor Assistente de Pesquisa em Cirurgia Neurológica; Filho LE, PhD, Professor Assistente de Pesquisa Neurológica; Harshit Manektalia, programador de pesquisa; Ming Li, PhD, professor de população de pesquisa e ciências da saúde pública; e Adam O’Dell, especialista em laboratório de pesquisa. Ashley Ghiaseddin, MD, e Maryam Rahman, MD, MS, colegas da Universidade da Flórida, também contribuíram para este trabalho.
Este estudo foi financiado por uma concessão da Novocure, que fabrica optune, o dispositivo TTFields usado neste estudo. Tran recebeu honorários da Novocure para o trabalho de consultor. Chen e Tran são inventores de dois pedidos de patentes relacionados ao trabalho relatado neste estudo