UMSéculos de confusão, os pesquisadores no início dos anos 1900 estavam finalmente começando a entender o que era o câncer e de onde veio, identificando corretamente certos produtos químicos e vírus que contribuíram para a doença. Mas ainda havia algumas teorias que não atingiram a marca: biólogo evolutivo John Beardpor exemplo, propuseram que as células cancerígenas eram trofoblastos – células que formam a camada externa de um embrião precoce e mais tarde se tornam a placenta – que simplesmente acabaram no lugar errado, incorporando -se erroneamente nos tecidos fetais durante o desenvolvimento e causando problemas mais tarde na vida.1
Embora agora saibamos que os tumores não se originam dos trofoblastos, a teoria de Beard traça alguns paralelos interessantes entre a biologia placentária e a biologia tumoral. “As células da placenta, eles invadem para a mãe”, disse Kshitizum biólogo celular da Universidade de Connecticut. “Eles usam muitos mecanismos semelhantes (como câncer) e, às vezes, também são mecanismos inovadores”.
A lista de semelhanças continua. As células placentárias passam por períodos de Hiperproliferaçãoapoiado pela regulação positiva de vários fatores de crescimento e vias anti-apoptóticas.2 Como células tumorais, eles secretam Fatores pró-angiogênicos Promover o crescimento dos vasos sanguíneos para obter acesso a oxigênio e nutrientes.3 Em 2021, pesquisadores da Universidade de Cambridge sequenciaram amostras de tecido placentário e ficaram chocados com o nível e a diversidade de mutações genéticas, observando que o assinaturas mutacionais Nas placentas se assemelhavam àqueles observados em neuroblastoma ou rabdomiossarcoma.4
“Os cânceres evitam nossa resposta imune, eles meio que chequem, escondendo ou suprimindo a resposta imune e, assim, sobreviveram, porque o câncer de outra forma seria facilmente eliminado pelo nosso sistema imunológico”, disse Kshitiz. Como células cancerígenas, as células placentárias também são interconhantes: enquanto apresentam algumas semelhanças genéticas com a mãe, elas também carregam DNA paterno. Sob outras circunstâncias, células não-corretas como essas seriam rapidamente destruídas pelo sistema imunológico.
Vários estudos indicaram que tumores e placentas usam estratégias semelhantes para manipular o sistema imunológico. Explorar como essas vias de evasão imune funcionam na placenta revela novos alvos para desativar essas mesmas vias nas células cancerígenas, tornando -as vulneráveis a ataques imunes. Em um 2024 Papelpor exemplo, uma equipe de pesquisadores da Universidade de Michigan, liderada por imunologista do câncer WEIPING ZOUcompararam células tumorais humanas e células trofoblastos usando transcriptômica de célula única.5 Eles descobriram que ambas as populações tinham expressão elevada de B7-H4, uma molécula de ponto de verificação imune que inibe a ativação das células T.
Eles então demonstraram experimentalmente a importância dessa molécula na interface materno-fetal e no microambiente tumoral usando modelos de camundongos. Os camundongos knockout B7-H4 eram mais propensos a reabsorver seus fetos e exibiram maior infiltração de células T na placenta do que os ratos do tipo selvagem. Talvez ainda mais importante, em um modelo de câncer de mama de camundongo, os pesquisadores descobriram que a redução farmacologicamente os níveis de B7-H4 aumentou a eficácia dos inibidores do ponto de verificação imune (um grupo de terapêutica anticâncer aprovada) na redução da progressão do tumor e prolongando a sobrevivência.
Mas essa é apenas uma das maneiras pelas quais a biologia placentária pode orientar novos tratamentos contra o câncer. Nos seres humanos, a placenta é altamente invasiva, enviando projeções parecidas com o dedo diretamente para o sangue da mãe. Da mesma forma, os cânceres malignos devem invadir o tecido circundante – o estroma – para se espalhar por todo o corpo. Embora a maior parte da pesquisa tenha se concentrado historicamente nos mecanismos usados pela placenta ou pelo tumor para se infiltrar em outros tecidos, Kshitiz está se aproximando do problema do outro lado: como as células circundantes resistem à invasão?
“O câncer tem sido considerado como uma semente no solo”, disse ele. As características da semente determinam parcialmente a rapidez com que cresce: “mas também depende do solo e quanto permite que o câncer cresça”.
Entre os seres humanos individuais, as diferenças na permissividade endometrial ou estromal podem ser sutis e provavelmente são influenciadas por fatores ambientais e genéticos, o que dificulta determinar exatamente quais genes estão envolvidos. As diferenças entre as espécies, no entanto, são muito mais pronunciadas. Primatas e roedores têm placentas altamente invasivas (ou endometria altamente permissiva), mas Outros mamíferos são melhores na definição de limites: cães e gatos têm placentas intermediárias, enquanto cavalos e vacas experimentam invasão mínima.6
Kshitiz e seus colegas compararam a genética de várias espécies em todo esse espectro, e identificaram centenas de genes que se correlacionavam com o grau de invasão, bem como alguns Fatores de transcrição Isso parecia especialmente importante para regular esses genes.7 Em seguida, eles usaram modelos de tecido 3D preenchidos com células humanas para estudar como o nocaute desses fatores de transcrição afetou a permissividade à invasão. Eles descobriram que o nocaute dos fatores de transcrição GATA2 ou TFDP1 nos fibroblastos endometriais humanos aumentou significativamente sua resistência à invasão por trofoblastos, semelhante a um animal com uma placenta minimamente invasiva, como uma vaca. É importante ressaltar que o nocaute desses mesmos fatores nas células da pele aumentou sua capacidade de resistir à invasão por células malignas de melanoma.
“Basicamente, se pudermos tornar os seres humanos como vaca, eles poderão resistir à invasão”, disse Kshitiz. “O problema é que, é claro, não queremos fazer de toda a pessoa como uma vaca, mas podemos nos tornar localmente parecidos com vaca-em torno do câncer. Então, agora estamos desenvolvendo uma terapia genética que envolverá a biópsia das células (saudáveis) (saudáveis) e fazê-las como vaca alterando certos genes e depois os colocará de volta ao câncer”.
Dessa maneira, o exame cuidadoso da interface materno-fetal e as cascatas moleculares que governam a invasão celular, a evasão imune e outros processos que beneficiam o feto podem levar a novas estratégias que podem desativar esses mesmos processos nos cânceres.
Divulgação de conflitos de interesse: Kshitiz é fundador da Oncobarrier, Inc.