Mais de 2.500 genes exibem diferenças sexuais significativas na expressão nas células alveolares do tipo II (AT2s) de camundongo, importantes para manter os pulmões funcionando, potencialmente explicando vieses sexuais na prevalência e gravidade das doenças pulmonares. Em particular, um número muito alto de genes ligados a X escapa de silenciamento transcricional em células alveolares do pulmão (AT2S), relatam os pesquisadores em 12 de janeiroth no diário Relatórios de células -tronco.
“Nosso estudo é o primeiro a comparar células AT2 masculinas e femininas para a expressão gênica, e nossos achados sugerem que existem prováveis diferenças sexuais no reparo pulmonar após lesões induzidas por virais”, diz o co-senior Autor Montserrat Anguera, professor associado da Universidade da Pensilvânia.
Existem diferenças sexuais para muitas doenças pulmonares, mas a base mecanicista para isso permanece incerta. “Começamos esse projeto durante o início da pandemia, porque estávamos curiosos sobre o viés sexual com doença de Covid-19, onde mais homens mais velhos aumentaram a morbidade e nos perguntamos se a inativação do cromossomo X (XCI) poderia contribuir para esse viés sexual”, diz Anguera. “Percebemos que o vírus Sars-Cov2 encontra as células AT2 primeiro no pulmão e que o vírus entra nas células através da enzima de conversão da angiotensina (ACE2), que está localizada no cromossomo X”.
XCI é um processo pelo qual uma das cópias do cromossomo X é inativada em mamíferos femininos. O cromossomo X inativo é silenciado por ser empacotado em uma estrutura transcricionalmente inativa chamada heterocromatina. O XCI impede que os mamíferos do sexo feminino tenham o dobro de produtos do gene-cromossomo X do que os homens, que possuem apenas uma única cópia do cromossomo X.
No novo estudo, Angura e co-senior, Andrew Vaughan, professor assistente da Universidade da Pensilvânia, investigaram os perfis de manutenção XCI e expressão gênica específica de sexo usando AT2s masculino e feminino. Os resultados mostraram que aproximadamente 68% dos genes ligados ao X expressos em AT2S de camundongo escape XCI. Esses genes incluem ACE2que serve como ponto de entrada nas células para SARS-CoV-2, mas também está envolvido no reparo pulmonar.
Houve diferenças de expressão em todo o genoma entre os AT2s masculinos e femininos, possivelmente contribuindo para as diferenças de sexo na lesão pulmonar e reparo em múltiplos ambientes. Tomados em conjunto, os achados demonstram que as células AT2 têm os níveis mais altos de fuga XCI para células de camundongos relatadas até o momento e apoiam um foco renovado nos AT2s como um contribuinte potencial para as diferenças tendenciosas sexuais na doença pulmonar.
Além disso, os resultados mostraram que as células AT2, semelhantes às células imunológicas, não seguem estritamente as regras clássicas do XCI. “Ficamos surpresos ao descobrir que as células AT2 fêmeas carecem de modificações epigenéticas canônicas que normalmente são enriquecidas no X inativo como resultado do XCI. Isso inclui o RNA XIST XIST e heterocromático e o H2AK119-ubiquitina heterocromática”, afirmou o H3K27me3 e o H2AK119-ubiquitina “, afirmou o H3K27me3 e o H2AK119-ubiquitina”, diz o Angera. “Como o X inativo nas células AT2 femininas tem menos marcas epigenéticas, isso permite mais cromossomos de expressão gênica em largura, incluindo o ACE2 gene.”
Por enquanto, continua sendo uma questão em aberto se ACE2 escapa XCI em células AT2 humanas. Para os autores dizem que este é um cenário provável, porque há um número significativamente maior de genes de escape XCI nas células humanas em comparação com as células de camundongo.
Avançando, os autores planejam investigar como a expressão das células X inativas nas células AT2 é afetada pelas infecções SARS-CoV2. Eles também continuarão estudando como a expressão do cromossomo X é regulada em outros tipos de células que não exibem manutenção convencional do XCI. “Nossas descobertas abrem a porta para trabalhos futuros que investigam a base genética e epigenética, residindo no cromossomo X, das diferenças sexuais nas respostas imunes a vírus inalados”, diz Anuera.