Os antibióticos devem acabar com as bactérias, mas os medicamentos às vezes podem entregar aos micróbios uma vantagem inesperada.
Um novo estudo da Rutgers Health mostra que a ciprofloxacina, um tratamento básico para infecções do trato urinário, lança Escherichia coli (E. coli) em uma crise energética que salva muitas células da morte e acelera a evolução da resistência total.
“Os antibióticos podem realmente mudar o metabolismo bacteriano”, disse Barry Li, um estudante da Rutgers New Jersey Medical School, cursando um doutorado para médicos-cientistas e o primeiro autor do artigo publicado em Comunicações da natureza. “Queríamos ver o que essas mudanças fazem nas chances de sobrevivência dos insetos”.
Li e o autor sênior Jason Yang se concentraram no trifosfato de adenosina (ATP), o combustível molecular que alimenta as células. Quando os níveis de ATP travam, as células experimentam “estresse bioenergético”. Para imitar esse estresse, a equipe projetou E. coli com drenos genéticos que constantemente queimavam ATP ou seu primo nicotinamida adenina dinucleotídeo (NADH). Em seguida, eles colocaram as cepas de engenharia e as bactérias normais contra a ciprofloxacina.
Os resultados surpreenderam os pesquisadores. A droga e o genético drena cada ATP cortado, mas, em vez de desacelerar, as bactérias aceleraram. A respiração subiu, e as células vomitaram moléculas extras de oxigênio reativo que podem danificar o DNA. Esse frenesi produziu dois resultados preocupantes.
Primeiro, mais células de bactérias sobreviveram.
Nos testes de matança de tempo, dez vezes mais células estressadas resistiram a uma dose letal de ciprofloxacina em comparação com os controles não estressados. Esses retardatários resistentes, chamados de células Persister, ficam baixos até que o medicamento desapareça e depois se recupere para lançar uma nova infecção.
As pessoas culpam há muito tempo o metabolismo lento pela formação de células persistentes.
“As pessoas esperavam um metabolismo mais lento para causar menos assassinato”, disse Li. “Vimos o oposto. As células aumentam o metabolismo para reabastecer seus tanques de energia e isso liga as respostas ao estresse que diminuem o assassinato”.
Experimentos de acompanhamento rastrearam a proteção da resposta rigorosa, um sistema de alarme bacteriano que reprograma a célula sob estresse.
Segundo, as células estressadas mutavam mais rapidamente para evoluir a resistência a antibióticos.
Enquanto as persistentes mantêm infecções ardentes, a resistência genética pode tornar um medicamento inútil. O grupo Rutgers pedalou a E. coli através da crescente doses de ciprofloxacina e descobriram que as células estressadas atingiram o limiar de resistência quatro rodadas mais cedo que as células normais. Os testes de sequenciamento de DNA e mutação clássica apontaram danos oxidativos e reparo propenso a erros como culpados.
“As mudanças no metabolismo estão fazendo com que os antibióticos funcionem menos bem e ajudando as bactérias a evoluirem a resistência”, disse Yang, professor assistente da Escola de Medicina e Chanceler Scholar of Microbiology, Bioquímica e Genética Molecular.
As medições preliminares mostram que a gentamicina e a ampicilina também drenam o ATP, além da ciprofloxacina. O efeito do estresse pode abranger patógenos muito diferentes, incluindo o patógeno Mycobacterium tuberculosis, que é altamente sensível aos choques de ATP.
Nesse caso, a descoberta lança uma nova luz sobre uma ameaça global. A resistência a antibióticos já contribui para 1,27 milhão de mortes por ano. Estratégias que ignoram as consequências metabólicas do tratamento podem estar faltando uma alavanca -chave.
Os resultados sugerem várias alterações para o desenvolvimento e uso de antibióticos.
Primeiro, rastreie antibióticos candidatos a efeitos colaterais não intencionais de drenagem energética. Segundo, emparelhar medicamentos existentes com impulsionadores anti-evolução que bloqueiam as vias de tensão ou limpam os radicais extras de oxigênio. Terceiro, reconsidere o instinto de explodir infecções com a dose mais alta possível. Estudos anteriores e novos dados sugerem que concentrações extremas podem desencadear o próprio estresse que protege as bactérias.
“As bactérias transformam nosso ataque em um campo de treinamento”, disse Yang. “Se pudermos cortar a energia para esse acampamento, podemos manter nossos antibióticos funcionando por mais tempo”.
Li e Yang estão planejando testar compostos que acalmam o estresse bioenergético na esperança de transformar a crise de energia microbiana de volta ao calcanhar de Aquiles e não em um escudo.