G receptores acoplados à proteína e seu papel como alvos de drogas

Os receptores acoplados à proteína G (GPCRs) são expressos na superfície das células e regulam uma gama de funções importantes. Por estarem envolvidos em tantos processos sensoriais e fisiológicos, incluindo doenças como o câncer, são alvos de um grande número de medicamentos atualmente disponíveis. Neste artigo, descubra como os GPCRs governam os sentidos do corpo, seu papel nos processos de doenças e por que eles são alvos terapêuticos tão atraentes.

O que são GPCRs?

GPCRS são uma grande família de receptores transmembranares que ligam uma grande variedade de ligantes extracelulares.¹ Eles são os maior classe de proteínas de membrana em humanos e são responsáveis ​​por quase todos os tipos de função fisiológica, desde a detecção do ambiente externo até a manutenção da homeostase interna.²

Os GPCRs têm um terminal de carboxil (c) intracelular e um terminal extracelular amino (n) e sete domínios transmembranares (7TM)o que significa que a proteína passa pela membrana celular sete vezes.¹ As hélices α da proteína transmembranares da proteína são separadas por loops extracelulares e intracelulares alternados.

Os três loops extracelulares hidrofílicos são frequentemente glicosilados e contêm ligações dissulfeto conservadas que ajudam estabilizar o receptor.¹ Esses loops extracelulares formam uma bolsa de ligação ao ligante na superfície da célula, enquanto os três loops intracelulares estão envolvidos em Transdução de sinal.³

Sinalização de GPCR

Como os GPCRs funcionam?

Como o nome sugere, os GPCRs são acoplados a G Proteínas (proteínas reguladoras de ligação à guanina-nucleotídeo), que estão ligadas ao terminal C intracelular do GPCR.⁴ Quando um GPCR se liga ao seu ligante e é ativado, ele usa essas proteínas G para desencadear intracelular Cascatas de sinalizaçãoque resultam em uma resposta fisiológica.⁴

Como os GPCRs ativam as proteínas G?

As proteínas G são heterotrímeras, compostas por Subunidades A, B e C.⁴ Quando um GPCR se liga ao seu ligante, ele passa por uma mudança conformacional, agindo como um fator de troca de nucleotídeos de guanina e Ativando a subunidade α de sua proteína G associada.⁴ A subunidade Gα libera difosfato de guanosina inativa (PIB) e Troca por trifosfato de guanosina ativo (GTP)então desassocia da subunidade Gβγ, permitindo que ambos atuem como mensageiros secundários.⁵ A transdução de sinal a jusante ocorre através da via do AMP cíclico (CAMP) ou fosfatidilinositol.

Aulas de GPCR

Os cientistas que estudam os GPCRs ainda debatem como classificá -los. Muitos pesquisadores acreditam que os GPCRs devem ser classificados com base em uma combinação de suas características estruturais e funcionais – por exemplo, Como eles se ligam aos ligantes.⁵

Por outro lado, o sistema GRAFS classifica os GPCRs com base em sua colocação em uma árvore filogenética. Neste último sistema, eles são agrupados em cinco famílias.⁶

• Glutamato (G)
• Rodopsina (R)
• Adesão (a)
• Grachado/Taste2 (f)
• Secretina (s)

A família semelhante a rodpsina é a Maior e mais diversificadocontendo 85 % dos GPCRs humanos conhecidos.⁷

Funções de GPCR

Os seres humanos têm um repertório de mais de 800 gpcrs, que ligam uma variedade de ligantes, incluindo Produtos metabólicos, ácidos graxos, hormônios e neurotransmissores.¹ Cerca de metade dos GPCRs humanos são responsáveis ​​pela olfação e são conhecidos como Receptores olfativos (ORs).⁸ Ors pertencem ao Família da Rodopsina e são tipicamente expressos nos neurônios sensoriais olfativos que alinham o epitélio olfativo da cavidade nasal, onde se ligam a odores voláteis para facilitar nosso olfato.⁸

Muitos GPCRs, como Receptores de glutamato metabotrópico (mGluRs), são altamente expressos no cérebro e na medula espinhal, onde se ligam aos neurotransmissores para regular o movimento e a cognição.⁹ Outros desempenham papéis -chave no sistema endócrino. Por exemplo, o Receptor de estrogênio acoplado a proteína 1 (GPER1) Liga -se ao estrogênio em vários tecidos e, portanto, está envolvido em crescimento, reprodução e saúde cardiovascular, entre outras funções.¹⁰

Os GPCRs também regulam a função imunológica, o metabolismo e outros sentidos, como gustação (sabor) e visão. No entanto, muitos GPCRs humanos têm funções desconhecidas; Os cientistas ainda estão elucidando a capacidade de ligação ao ligante e a função desses chamados GPCRs “órfãos”.⁸

GPCRs como alvos terapêuticos

A desregulação e mutações do GPCR em suas seqüências de DNA de codificação podem contribuir para muitas doençasincluindo doenças neurológicas, cardíacas, metabólicas, endócrinas, imunes, oftalmológicas e pulmonares.⁸ Como essas proteínas são cruciais para muitos aspectos da fisiologia humana, uma série de medicamentos explora GPCRs como alvos terapêuticos. Na verdade, 34 % dos medicamentos atuais Os medicamentos direcionam GPCRs e muitos outros medicamentos direcionados a GPCR estão atualmente em desenvolvimento.²

Os GPCRs desregulados também podem estar envolvidos no câncer. Os GPCRs são drivers bem estabelecidos de crescimento tumoral, angiogênese e metástase. Por exemplo, a superexpressão de certos GPCRs, como o receptor ativado por protease (PAR1), está associado ao proliferação de muitos tipos de células cancerígenas.¹¹ Como tal, os cientistas estão atualmente explorando Inibidores do PAR1 como intervenções terapêuticas em alguns cânceres, incluindo câncer de mama.¹² Mutações em GPCRs ou suas proteínas G associadas também podem sustentar o crescimento de tumores endócrinos.¹¹

Mutações na sequência genética de GPCRs específicas podem afetar fortemente a forma como as pessoas respondem a determinados medicamentos. Variações no HTR2A Gene, que codifica o receptor de serotonina 2apode reduzir seus níveis de expressão e, assim, afetar a resposta aos inibidores da recaptação da serotonina, que são comumente prescritos para tratar a depressão.¹³ Além disso, mutações no Receptor opióide µ às vezes estão associados ao vício em medicamentos opióides, enquanto outras mutações no mesmo gene parecem ter um efeito protetor modesto contra a dependência de substâncias.¹⁴

Outro GPCR, o receptor adrenérgico β1 codificado pelo ADRB1 Gene, é o alvo dos medicamentos β-bloqueadores para o tratamento da hipertensão. Pacientes comuns ADRB1 mutações que alteram a função do receptor demonstram respostas aprimoradas a betabloqueadores beta comumente prescritoscomo metoprolol.¹⁵

Os pesquisadores continuam estudando GPCRs, descobrindo mais suas funções e revelando como estão envolvidos na patogênese da doença. À medida que os cientistas aprendem mais sobre esse grupo crítico de receptores, mais medicamentos direcionados ao GPCR podem ser potencialmente desenvolvidos para o tratamento do câncer e outras doenças.