Uma equipe de pesquisa liderada pelo professor Yuanliang Zhai, na Escola de Ciências Biológicas, a Universidade de Hong Kong (HKU) colaborando com o professor Ning Gao e o professor Qing Li da Peking University (PKU), bem como o Professor Bik-Kwoon Tye, da Cornell University, fez recentemente uma quebra significativa na compreensão da manutenção do DNA, o Dna-Kwoon Tye, da Cornell University, sobre a REG para a compreensão de que a Mainting é a queda de pessoas que se manipulam em um metrô. Compreender como esse mecanismo acoplado pode levar a novos tratamentos para o câncer e outras doenças epigenéticas, direcionando mudanças específicas na atividade gênica. Suas descobertas foram publicadas recentemente em Natureza.
Antecedentes da pesquisa
Nossos corpos são compostos de muitos tipos de células diferenciadas. A informação genética é armazenada em nosso DNA, que serve como um plano que orienta as funções e o desenvolvimento de nossas células. No entanto, nem todas as partes do nosso DNA estão ativas o tempo todo. De fato, todo tipo de célula em nosso corpo contém o mesmo DNA, mas apenas porções específicas são ativas, levando a funções celulares distintas. Por exemplo, gêmeos idênticos compartilham material genético quase idêntico, mas exibem variações nas características físicas, comportamentos e suscetibilidade à doença devido à influência da epigenética. A epigenética funciona como um conjunto de interruptores moleculares que podem ativar ou desativar os genes sem alterar a sequência de DNA. Esses comutadores são influenciados por vários fatores ambientais, como nutrição, estresse, estilo de vida e exposições ambientais.
Em nossas células, o DNA é organizado em cromatina. O nucleossomo forma uma unidade repetida fundamental da cromatina. Cada nucleossomo consiste em aproximadamente 147 pares de bases de DNA envoltos em torno de um octâmero de histonas composto por dois dímeros H2A-H2B e um tetrâmero H3-H4. Durante a replicação do DNA, os nucleossomos dos pais que transportam as etiquetas epigenéticos, também conhecidos como modificações de histonas, são desmontados e reciclados, garantindo a transferência precisa de informações epigenéticas para novas células durante a divisão celular. Os erros nesse processo podem alterar a paisagem epigenética, expressão gênica e identidade celular, com possíveis implicações para o câncer e o envelhecimento. Apesar da extensa pesquisa, o mecanismo molecular pelo qual as informações epigenéticas são transmitidas através da máquina de cópia de DNA, chamada Replisome, permanece incerta. Essa lacuna de conhecimento se deve principalmente à ausência de estruturas detalhadas que capturam o replisoma em ação ao transferir histonas parentais com etiquetas epigenéticas. Estudar o processo é desafiador devido à natureza acelerada da replicação da cromatina, pois envolve uma rápida interrupção e restauração de nucleossomos para acompanhar a síntese Swift DNA.
Em estudos anteriores, a equipe de pesquisa fez um progresso significativo na compreensão do mecanismo de cópia de DNA, incluindo a determinação das estruturas de vários complexos de replicação. Esses achados lançaram uma base sólida para a pesquisa atual sobre o processo dinâmico de duplicação de cromatina.
Resumo dos resultados da pesquisa
Desta vez, a equipe alcançou outro avanço ao capturar com sucesso um instantâneo importante da transferência de histonas dos pais no garfo de replicação. Eles purificaram complexos endógenos de replisome de células de levedura em larga escala e utilizaram microscopia crio-eletrônica (crio-EM) para visualização.
Eles descobriram que um fato complexo de acompanhante (consistindo em SPT16 e POB3) interage com as histonas dos pais na frente do replisome durante o processo de replicação. Notavelmente, eles observaram que o SPT16, um componente de fato, captura as histonas que foram completamente retiradas do DNA duplex do nucleossomo dos pais. As histonas despejadas são preservadas como hexâmero, com um dímero H2A-H2B ausente. Outra proteína que envolveu a replicação do DNA, MCM2, toma o lugar do dímero H2A-H2B ausente no local vago das histonas dos pais, colocando o complexo de fato-histona no pára-choque dianteiro do motor Replisome, chamado TOF1. Esse posicionamento estratégico do hexâmero de histonas no TOF1 pelo MCM2 facilita a transferência subsequente de histonas dos pais para os fios de DNA recém -sintetizados. Esses achados fornecem idéias cruciais sobre o mecanismo que regula a reciclagem de histonas dos pais pelo replisome para garantir a propagação fiel da informação epigenética em cada divisão celular.
Este estudo, liderado pelo professor Zhai, envolveu um esforço colaborativo que durou quase oito anos, começando em Hkust e concluindo na HKU. Ele expressou sua empolgação com as descobertas: ‘Levou apenas menos de quatro meses desde a submissão à revista Nature até a aceitação de nosso manuscrito. Os resultados são incrivelmente bonitos. Nossas estruturas crio-EM oferecem o primeiro vislumbre visual sobre como a máquina de cópia de DNA e o fato colaboram para transferir a histona dos pais no garfo de replicação durante a replicação do DNA. Esse conhecimento é crucial para elucidar como a informação epigenética é mantida fielmente e transmitida às gerações subsequentes. Mas ainda há muito o que aprender. À medida que nos aventuramos em território desconhecido, cada novo desenvolvimento neste campo representará um grande passo à frente para o estudo da herança epigenética. ‘
As implicações desta pesquisa estendem além da compreensão da herança epigenética. Agora, os cientistas podem explorar a regulação, desenvolvimento e doenças da expressão gênica com maior profundidade. Além disso, esse avanço abre possibilidades de intervenções terapêuticas direcionadas e estratégias inovadoras para modular modificações epigenéticas para o tratamento do câncer. À medida que a comunidade científica investiga mais profundamente o mundo da epigenética, este estudo representa um grande passo para desvendar as complexidades da reciclagem de histonas acopladas a replicação.