Hormônios sexuais femininos reduziu o uso de fentanil em ratos

COs opióides HILE são ferramentas incrivelmente poderosas de gerenciamento da dor, eles também podem ser altamente viciantes. Desde 2013, a taxa de mortes por overdose devido a opióides sintéticos, como fentanil, tem aumentou constantementecom 22,7 mortes por 100.000 pessoas relatadas em 2022 nos Estados Unidos.

Opióides induzir mudanças neurobiológicas nas vias de recompensa, que posteriormente conduzem seu uso contínuo.^1,2 Dor Também altera essas vias neurais, mas como essas mudanças induzidas pela dor influenciam o uso de opióides não é claro, limitando o entendimento sobre os primeiros fatores de uso indevido de opióides.³ Além disso, apesar de pesquisas demonstrarem diferenças sexuais em dor relatadaAssim, Uso indevido de substânciase a overdose, a base biológica para essas discrepâncias permanece subexplorada.^4,5

Agora, Jose Morón-concepçãoum neurocientista da Universidade de Washington, em St. Louis, e seu grupo mostraram que os efeitos hormonais nos neurônios nos centros de recompensa do cérebro podem desempenhar um papel importante no uso de opióides induzidos pela dor. Em um estudo publicado em Neurônioa equipe mostrou que Estradiolum hormônio sexual feminino, diminuiu o uso de fentanil por ratos na presença de dor persistente.⁶ Essas descobertas destacam importantes diferenças sexuais no risco de dependência após o uso de opióides para o gerenciamento da dor que poderia ajudar os pesquisadores a desenvolver avaliações e tratamentos aprimorados para o transtorno do uso de substâncias.

Morón-Concepcion disse que eles começaram a investigar se havia uma interação entre o uso de opióides a longo prazo para o gerenciamento da dor e o risco de dependência. Quando a equipe analisou os estudos clínicos para começar a explorar essa questão, eles notaram diferenças nas taxas de uso e overdose de opióides entre homens e mulheres.

No entanto, “Estudar a relação entre dor e uso indevido de opióides é realmente difícil quando olhamos para as populações clínicas, apenas porque é uma espécie de galinha ou ovo (cenário): o que veio primeiro?” disse Jessica Higginbothamum neurocientista no grupo de Morón-Concepcion e em co-autor de estudo. O uso de opióides a longo prazo pode levar ao aumento da sensibilidade à dor, o que por sua vez pode tornar os indivíduos mais propensos a usar esses medicamentos. Assim, a equipe se voltou para modelos animais, onde eles poderiam estudar os primeiros fatores de uso de opióides e determinar se a sensação de dor aumentada era um fator que contribuiu.

A equipe injetou o adjuvante completo de Freund (CFA), um estímulo inflamatório, em uma das patas traseiras dos ratos para induzir a dor e forneceu dispositivos que permitiram que os ratos se auto-administrem o fentanil. Embora os pesquisadores tenham confirmado que a resposta inflamatória e a percepção da dor entre ratos machos e fêmeas eram semelhantes, os ratos machos usavam fentanil com mais frequência do que ratos fêmeas no contexto da dor.

“Muitas vezes, pensamos que talvez pessoas que abusariam de opióides, pode ser porque estão com mais dor”, disse Higginbotham. Embora tenham visto que a presença de dor era necessária para a busca de opióides em ratos, o maior uso de opióides dos ratos machos não parecia ser devido à maior percepção da dor. “A condição de dor está causando alterações na função da via de recompensa, e é a função dos circuitos que está realmente impulsionando a mudança de comportamento”, acrescentou.

Anteriormente, o grupo de Morón-Concepcion mostrou que A dor diminuiu a atividade Nos neurônios produtores de dopamina na área tegmentar ventral (VTA), uma região do cérebro envolvida no processamento de recompensas, levou a uma motivação reduzida em animais para buscar recompensas.⁷ Como os opióides promovem a liberação de dopamina nesses mesmos neurônios da AT, os pesquisadores consideraram se a dor pode alterar a função do neurônio de uma maneira específica do sexo que predispõe os homens a serem mais suscetíveis ao aumento do uso de fentanil.

“Um dos principais objetivos que eu tinha analisando essa interação entre dor e uso de opióides foi realmente analisar a atividade neural, como enquanto a tomada de drogas está realmente ocorrendo, em oposição a ex vivo ou após o fato”, disse Higginbotham. Ao contrário de olhar para um único momento, a equipe poderia estudar consistentemente a atividade no cérebro e como ela muda com a dor e a administração de fentanil em tempo real.

Para explorar como as diferenças de dor e sexo influenciaram esses neurônios da ATV em tempo real, os pesquisadores introduziram um sensor que respondeu à atividade nos neurônios produtores de dopamina no VTA. Usando uma fibra óptica e um novo aparelho sem fio, a equipe mediu essas respostas após a indução da dor e após a administração de fentanil.

Enquanto as ratos do sexo feminino mantiveram a atividade normal da dopamina após a injeção de CFA, essa atividade em ratos machos diminuiu inicialmente antes de retornar ao normal após três semanas. A auto-administração de fentanil reduziu inicialmente as respostas da dopamina nos neurônios da ATV em ratos machos com dor, mas essas respostas aumentaram durante o período de três semanas de estudo, excedendo a atividade observada nos outros grupos. Enquanto isso, as respostas da dopamina das ratos fêmeas permaneceram consistentes entre os animais com e sem dor crônica. Isso sugeriu que a dor causou alterações nos neurônios produtores de dopamina no VTA que aumentaram o uso de fentanil de maneira específica do sexo.

Para determinar se esse efeito foi mediado por hormônios sexuais, os pesquisadores removeram ovários de ratos (OVX). O OVX fêmeas se auto-administravam mais fentanil do que ratos machos, mesmo na ausência de dor crônica. A perda de hormônios gonadais também aumentou a atividade do neurônio de dopamina acionada por fentanil em ratos OVX, semelhante à atividade de ratos machos. Os achados apontaram para um efeito protetor dos hormônios sexuais femininos na religação neural após a dor que, de outra forma, levanta os animais para aumentar o uso de fentanil.

Desde o estradiol, um hormônio gonadal elevado em animais femininos em idade reprodutiva, influências atividade de dopaminaos pesquisadores administraram esse hormônio a ratos OVX e ratos machos na terceira semana em que os animais tiveram acesso ao fentanil.⁸ O estradiol diminuiu a atividade da dopamina em resposta ao fentanil em ratos machos com dor, bem como sua ingestão de fentanil, mas não afetou essas respostas em ratos OVX. No entanto, na ausência de dor, o estradiol aumentou o uso de fentanil de ratos OVX e suas respostas de dopamina acionada por fentanil.

“Isso está realmente mostrando, pela primeira vez, a regulamentação hormonal está realmente envolvida nos efeitos da dor na escalada de drogas”, disse Morón-Concepcion. A equipe concluiu que a dor de fato muda os neurônios da dopamina no ATV para se tornarem mais suscetíveis ao uso de fentanil, mas o estradiol protege contra esse efeito em ratos fêmeas intactas. Embora o estradiol pudesse proteger os homens contra esse aumento do uso de drogas, ele não conseguiu proteger ratos ovariectomizados com dor e, de fato, aumentou seu uso de fentanil na ausência de dor.

Esses achados se destacaram para Morón-Concepcion devido às suas possíveis implicações para avaliações e intervenções de risco opióides. Por exemplo, suas descobertas sugerem que a suplementação de estrogênio pode não ser eficaz nas mulheres da menopausa, mesmo que esse hormônio seja protetor em períodos anteriores e nos homens. “Isso significa que há algo acontecendo”, disse ele. “Não é apenas um único hormônio. É uma combinação do equilíbrio desses hormônios no corpo.” Ele e sua equipe pretendem explorar as interações desses outros hormônios em trabalhos futuros.

Enquanto pesquisas anteriores demonstraram que o estradiol influenciou busca de drogas comportamento, John Mantschum neurocientista da Faculdade de Medicina de Wisconsin, que não esteve envolvida no estudo, observou que “este (estudo) leva um passo adiante e realmente aplica isso no contexto do que é um modelo realmente, realmente relevante para entender os fatores contribuintes para o uso de opióides (no contexto da dor)”. ⁹

Embora Mantsch tenha dito que a terapia hormonal pode não ser um tratamento para o transtorno do uso de substâncias, ele disse que entender o papel do estrogênio no caminho, “certamente revelará alguns mecanismos interessantes que podem orientar futuras intervenções terapêuticas”.