Os pesquisadores revelaram o mecanismo de um medicamento que demonstrou ser eficaz no tratamento de certos tipos de câncer, que visam uma modificação de proteínas silenciando a expressão de múltiplos genes supressores de tumores. Eles também demonstraram em ensaios clínicos a eficácia do medicamento na redução do crescimento do tumor no câncer de sangue. Os resultados podem levar a tratamentos de longo prazo para a doença e terapias para outros tipos de câncer com causas subjacentes semelhantes.
Uma equipe de pesquisadores da Universidade de Tóquio e de seus colaboradores se concentrou em terapias direcionadas ao H3K27me3, uma modificação em uma proteína histona embalagem de DNA, que desempenha um grande papel na regulação da expressão gênica. A modificação ocorre quando os grupos metil, cada um consistindo em três átomos de hidrogênio ligados a um único átomo de carbono (CH3), são adicionados à proteína em um processo chamado metilação.
A modificação, também referida como epigenética (uma mudança herdável na função genética que ocorre sem alterar a sequência do DNA), foi ligada à repressão ou reduzindo a expressão dos genes supressores de tumores, com o acúmulo das histonas metiladas ao redor dos genes.
Devido a seus efeitos no repressão dos genes, o H3K27me3 está sendo direcionado por terapias para corrigir parte da expressão gênica desordenada observada nas células cancerígenas. Embora essa terapia seja eficaz para alguns tipos de câncer, ainda não era conhecido o mecanismo de terapias de H3K27me3 nas células tumorais.
A equipe de pesquisa conduziu um estudo que caracteriza os efeitos do H3K27me3 nas células cancerígenas, tratando pacientes com leucemia/linfoma de células T adultas (ATL), um tipo raro de câncer de sangue, com valemetostat. A droga impede a metilação da histona H3 inibindo as enzimas modificadoras de histonas EZH1 e EZH2, que aumentam o H3K27 e foram consideradas anormais em câncer. O tratamento de pacientes com valemetostato diminuiu o H3K27me3 e a condensação do DNA, abrindo vários genes de supressor de tumor para expressão em células cancerígenas.
“Antes de terapias inibidores de H3K27me3 foram desenvolvidas, não existiam tratamentos eficazes para câncer de sangue com anormalidades genéticas acumuladas e novos tratamentos precisavam ser desenvolvidos”, disse Makoto Yamagishi, primeiro autor do artigo e Professor Associado da Escola de Pós-Graduação de Fronteira da Universidade de Tóquio. “Uma vez estabelecemos que essas terapias eram eficazes contra alguns tipos de câncer, a compreensão dos mecanismos terapêuticos desses medicamentos se tornou extremamente importante”.
A equipe estabeleceu que o tratamento com valemetostat diminuiu o tamanho do tumor e produziu uma resposta clínica durável à terapia no ensaio clínico de pacientes com ATL, um câncer agressivo com muitas mutações genéticas. Os pacientes foram capazes de permanecer com segurança em tratamento com valemetostato por mais de dois anos.
“Em cânceres de sangue com prognóstico ruim devido a anormalidades genéticas, os mecanismos epigenéticos mediados por histonas metilados podem ser direcionados terapeuticamente”, disse o professor Kaoru Uchimaru, também da Escola de Pós -Graduação em Ciências da Fronteira e do último autor do estudo. “O Valemetostat pode restaurar a expressão de muitos genes supressores de tumores e inibir de forma sustentável o crescimento das células tumorais”.
Caracterizar o mecanismo de terapia com valemetostat em pacientes com ATL é um grande passo à frente para tratamentos com câncer epigenético que visam a expressão de genes nas células cancerígenas. A equipe reconhece, no entanto, que muitos desafios permanecem. Os cânceres podem se tornar resistentes às terapias inibidores de H3K27me3 se os pacientes forem tratados por longos períodos de tempo, permitindo que o câncer se repita. Em alguns casos, as células cancerígenas adquiriram novas mutações que interferiam na eficácia do Valemetostat ao longo do tempo e reduziu a resposta do paciente a longo prazo ao medicamento.
“Os inibidores de EZH1/2 são tratamentos eficazes, mas também foi identificado um mecanismo de resistência ao tratamento a longo prazo”, disse Yamagishi. “Com base nesse mecanismo de resistência, é importante continuar a melhorar os métodos de tratamento e desenvolver terapias combinadas que fornecem efeitos terapêuticos de longo prazo”.