Os pesquisadores descobriram um mecanismo que protege a expressão bialélica de genes haploinsuficientes, lançando luz sobre a importância de ter duas cópias de cada cromossomo. Um estudo do laboratório de Asifa Akhtar identificou o regulador epigenético MSL2 e um fator “anti-monoiletrico” que mantém a dose de genes bialélicos. Essa descoberta não apenas revela um sistema de comunicação entre os alelos parentais, mas também aponta para possíveis estratégias terapêuticas para doenças associadas a genes haploinsuficientes.
Você já se perguntou por que carregamos duas cópias de cada cromossomo em todas as nossas células? Durante a reprodução, recebemos um de cada um de nossos pais. Isso significa que também recebemos duas cópias, ou alelos de cada gene – um alelo por cromossomo ou pai.
Ambos os alelos são capazes de produzir RNA mensageiro, que é a receita necessária para fazer proteínas e manter as células funcionando. Os cientistas levantam a hipótese de que ter dois alelos para cada gene é o sistema de redundância embutido da célula. Se houver uma mutação ou queda na produção de RNA mensageiro do alelo transportado em um dos cromossomos, o alelo no segundo cromossomo servirá como backup e poderá aumentar para produzir a saída de RNA mensageiro suficiente para compensar a perda do primeiro alelo. Essa redundância nos permite que os seres humanos sejam amplamente resistentes aos efeitos de mutações recessivas.
No entanto, uma classe de genes conhecidos como genes haploinsuficientes depende da expressão contínua de dois alelos intactos. Se apenas um alelo de um gene haploinsuficiente estiver comprometido, ele levará a doenças humanas. Portanto, foi levantada a hipótese de que a célula pode ter um mecanismo especial de “segurança” para proteger a expressão do RNA mensageiro dessa classe especial de genes. Um estudo apresentado no diário científico Natureza Liderado por Asifa Akhtar descobriu exatamente esse mecanismo.
MSL2 é um sensor de dose epigenética
Os pesquisadores descobriram que o regulador epigenético MSL2 garante a expressão de ambos os alelos de genes haploinsuficientes específicos, garantindo a dose certa de RNA mensageiro. Isso é crucial porque os genes requerem dosagem diferente, dependendo dos tecidos em que são expressos. Com o MSL2, a equipe identificou, pela primeira vez, uma proteína que pode sentir esses genes sensíveis à dosagem e garantir sua expressão bialélica no estágio de tecido ou desenvolvimento relevante.
“We were always wondering whether the copy of the gene on the chromosome coming from the mother could communicate with the second copy on the chromosome coming from the father. Our findings imply an underlying communication between the two alleles and we speculate that MSL2 ensures that mom and dad can talk to each other — at least molecularly,” says Asifa Akhtar, Director at the Max Planck Institute of Immunobiology and Epigenetics in Freiburg.
Rastreando o regulador alélico com um truque genético
Fascinado por sua descoberta de um mecanismo que protege a expressão bialélica dos genes haploinsuficientes, os pesquisadores investigaram como esse mecanismo MSL2 funciona no nível molecular. Para enfrentar isso, a equipe usou um truque. “Atravessamos as linhagens de camundongos geneticamente distantes-um pouco como atravessar um chihuahua com um grande dinamarquês. Isso nos permitiu ver quais alelos foram herdados da mãe e que do pai”, diz Yidan Sun, o primeiro autor do artigo, explicando o método de análise de expressão gênica de todos os genes. Com este sistema híbrido de mouse, a equipe poderia analisar a atividade de alelos individuais. Ela acrescenta: “Em contraste com o método padrão de análise de dados de expressão, na qual os produtos genéticos são somados sobre os dois alelos, isso nos deu a resolução necessária para rastrear o status de expressão de cada alelo individualmente”.
Um futuro para novas estratégias terapêuticas para abordar doenças
Seus experimentos demonstraram que, quando o MSL2 foi perdido em células de camundongo híbrido, certos genes haploinsuficientes só poderiam atingir a expressão monoificada. Isso implica que, nas células de mamíferos, o MSL2 é necessário para a expressão bialélica dos genes, garantindo sua funcionalidade e, consequentemente, a saúde geral do organismo. Curiosamente, muitos dos genes haploinsuficientes regulados pelo MSL2 estão associados a distúrbios neurológicos.
“But what adds a fascinating layer to this discovery is the tissue- and cell-type specificity of these genes. Looking at the organism as a whole, it makes you wonder whether a backup system orchestrated by epigenetic factors such as MSL2 might explain why people, even with similar lifelong habits like smoking or diet, have different health outcomes or disease risks,” says Meike Wiese, one of the first authors of the study.
Um mecanismo evolutivamente conservado que regula a dosagem de genes
“Meu laboratório começou a estudar compensação da dosagem em moscas da fruta, que é o processo pelo qual os machos com um cromossomo X podem atingir o mesmo nível de produtos gênicos que as fêmeas com dois cromossomos X. Ao longo dos anos, fomos fascinados com isso com fêmeas com apenas um cromosmo X duplo para produzir o mesmo RNA de mensagens em comparação com as fêmeas em comparação com as fêmeas em comparação com as fêmeas com a fêmea! A estratégia foi inteligentemente adaptada por mamíferos.
O que realmente excita os cientistas é que essa descoberta abre novas direções para se aprofundar na compreensão da modulação da dosagem de genes em nossas células. O MSL2, como revelado, pode ser apenas um exemplo de um regulador alélico, sugerindo a existência de outros fatores que desempenham papéis semelhantes. Esse novo conhecimento carrega implicações profundas para a compreensão de doenças e é promissor para o desenvolvimento de tratamentos em potencial.