Esclarecer a causa de uma doença da pele levou à descoberta de um novo gene causador de doenças, uma nova categoria de doenças e novas perspectivas para aconselhamento e terapia. A descoberta da Universidade Kobe é a primeira vez que o silenciamento epigenético, o “desligamento” de um gene intacto, é reconhecido como a causa de uma doença da pele.
A porkeratose é uma doença da pele que leva ao desenvolvimento de lesões anulares ou circulares, vermelhas e com coceira. Em alguns indivíduos, eles se desenvolvem em todo o corpo, em alguns localizados em linhas, e em alguns apenas em um ou muito poucos pontos. O dermatologista da Universidade de Kobe, Kubo Akiharu, descobriu anteriormente que os pacientes precisam de “dois acertos” para um dos quatro genes que, quando danificados, eram conhecidos por causar a doença. Kubo explica: “Recebemos um conjunto de genes de cada um de nossos pais, o que significa que, para todos os genes relevantes para esta doença, temos duas cópias. No entanto, os pacientes tinham uma cópia deficiente em todas as suas células, o que significa que eles herdaram a de um de seus pais. Mas eles também tiveram mutações posteriormente na outra cópia nessas áreas da pele, onde a doença se desenvolveu”. Após essa descoberta, mais de cinquenta pacientes visitaram o Keio University Hospital e o Kobe University Hospital para serem examinados por Kubo e, entre eles, encontraram oito pacientes que não tiveram deficiências em nenhum dos quatro genes conhecidos por causar a doença e também apresentaram sintomas ligeiramente diferentes. “Fiquei convencido de que há uma causa ainda desconhecida de porokeratose e, portanto, meu estudante de pós -graduação na Universidade de Keio, Saito Sonoko, começou a procurar por isso”.
Em The American Journal of Human Geneticseles agora relatam que identificaram um novo gene, chamado Fdft1que, quando danificado, causará porteratose. Mas enquanto os pacientes que tiveram lesões em todo o corpo tinham uma cópia deficiente herdada de um dos pais e uma mutação posterior nas células afetadas, que é semelhante ao que é conhecido por outros genes causadores, aqueles com lesões mais localizadas não possuíam uma cópia danificada tão herdada. Kubo diz: “Essas observações levaram à hipótese de que não genéticas, mas mudanças epigenéticas em Fdft1 estão ocultos como os primeiros acertos. “As alterações epigenéticas não afetam a sequência de DNA que constitui o gene, mas se refere a tags moleculares que uma célula pode adicionar ao DNA para indicar se deve ou não produzir proteínas do gene, dependendo da etiqueta.” E isso é exatamente o que encontramos. Silenciamento epigenético de Fdft1 Durante o desenvolvimento embrionário inicial em uma célula que dará origem às células da pele, é o primeiro sucesso nesse tipo de poreratose “.
Todo o quadro, portanto, é que, para desenvolver a doença, as pessoas precisam de duas cópias danificadas do gene, “dois hits”. Um que eles adquirem de seus pais ou através do silenciamento epigenético no início de seu desenvolvimento fetal. Isso os predispõe a desenvolver a doença, mas por si só não é sintomática. No caso do silenciamento epigenético, os indivíduos são mosaicos de células predispostas, que derivam daquele onde ocorreu o silenciamento e as células não afetadas. Um segundo defeito na outra cópia do gene leva ao desenvolvimento da doença: semelhante aos genes causadores anteriormente conhecidos, a proteína produzida a partir de Fdft1 está envolvido na produção de colesterol e com ambas as cópias dos subprodutos tóxicos deficientes em genes se acumulam nas células.
Esses resultados têm muitas implicações fascinantes. Primeiro, o conhecimento do gene afetado permite que os médicos prescrevem um tratamento. “Realizamos uma avaliação terapêutica da atorvastatina (um bloqueador de produção de colesterol) e pomada de colesterol em três indivíduos com Fdft1-porookeratose deficientes. Todos os indivíduos exibiram vermelhidão da pele reduzida e espessamento, prurido (coceira) e escalonamento dentro de 4 a 12 semanas após o início do tratamento, e nenhuma recaída foi observada com o uso contínuo da pomada “, os pesquisadores escrevem no artigo. Segundo, quando o aconselhamento também não se remendam.
E terceiro, “Esta é a primeira doença da pele causada pelo silenciamento epigenético do desenvolvimento precoce de um gene específico. Entre todas as doenças, um mecanismo totalmente comparável é conhecido apenas na síndrome de Lynch. Esperamos assim que as causas epigenéticas estejam ocultas não apenas nessas, mas também em outras doenças, sugerindo a existência de uma categoria de descendentes associadas à silêncio.