Milhões de pessoas em todo o mundo continuam a ter problemas de saúde remanescentes muito depois de se recuperar de uma infecção inicial-um grupo de condições agora conhecido como síndromes de infecção pós-aguda (PASISS), que incluem síndrome da doença de Lyme pós-tratamento longa e síndrome da fadiga pós-dengue, entre muitos outros. Essas síndromes podem afetar várias partes do corpo e causar sintomas persistentes, muitas vezes incapacitantes que perturbam a vida diária. Apesar de sua crescente prevalência, o PAISS é frequentemente mal compreendido e diagnosticado, deixando muitos pacientes sem respostas claras ou opções de tratamento eficazes.
Neste destaque da inovação, Nigel McCrackenDiretor de Operações da Virax Biolabs, explora a ciência por trás do PAISS, com foco na disfunção do sistema imunológico. Ele também apresenta a plataforma emergente Viraximmune ™, que visa trazer clareza muito necessária para esse cenário médico complexo, medindo os marcadores de exaustão de células T em resposta à infecção.
Nigel McCracken, PhD
Diretor de operações
Virax biolabs
O que são Paiss e o que os indivíduos com essas condições normalmente experimentam?
Paiss são uma variedade de condições complexas que se manifestam após uma infecção aguda. Eles podem envolver sinais e sintomas clínicos que variam em gravidade e podem persistir por semanas, meses ou anos e abranger vários sistemas orgânicos. Os sintomas gerais comuns incluem fadiga, dor e perturbação do sono; No entanto, os sintomas podem afetar vários sistemas, incluindo sistemas neurológicos, musculoesqueléticos, gastrointestinais e respiratórios.
Várias infecções bacterianas e virais são possíveis gatilhos para a síndrome de infecção pós-aguda, incluindo aquelas causadas pelo vírus SARS-CoV-2, Epstein-Barr (EBV), citomegalovírus (CMV), vírus herpes simplex (HSV), enterovírus, papilomavírus humano (HPV), Borrelia Burgdorferie vírus zika, entre outros.
O diagnóstico de Pais pode ser muito difícil, com indivíduos afetados frequentemente negligenciados pelos sistemas de saúde quando um diagnóstico definitivo não é feito e um plano de gerenciamento não é implementado. Estima -se que 100 milhões de indivíduos são atualmente afetados em todo o mundo, com uma incidência anual projetada em 1 a 2 % da população devido a exposições em andamento a infecções e vacinas. Apesar da prevalência, não existem ferramentas de diagnóstico precoces.
Quais são algumas características biológicas comuns para esses distúrbios?
O PAISS é frequentemente associado à disfunção do sistema imunológico, principalmente a exaustão progressiva das células T marcada pela atividade efetiva diminuída, redução da morte de antígenos, regulação positiva dos marcadores de exaustão, reprogramação metabólica, disfunção mitocondrial e aumento do estresse oxidativo. Sem intervenção adequada, a disfunção das células T pode progredir para a exaustão terminal.
A estimulação antigênica crônica desempenha um papel fundamental na exaustão das células T. A exposição persistente a antígenos virais pode impulsionar a regulação positiva dos receptores inibitórios e a disfunção metabólica nas células T, contribuindo para a desregulação imune observada na PAIs.
Em sua pesquisa, como você avaliou a exaustão das células T e o que você encontrou?
Analisamos a expressão de Marcadores de exaustão de células T após estimulação antigênica prolongada. Os PBMCs de doadores saudáveis foram estimulados por quatro dias com piscinas peptídicas derivadas de SARS-CoV-2, EBV ou CMV. A expressão dos marcadores de exaustão PD-1, LAG-3, TIM-3, TIGIT e CD39 foi avaliada para avaliar o efeito da estimulação na funcionalidade das células T. Nossa análise demonstrou uma regulação positiva significativa dos marcadores de exaustão nos subconjuntos de células T CD4+ e CD8+ após estimulação não específica de PBMCs induzidos por anticorpos anti-CD3, anti-CD28 e anti-CD2. Além disso, a estimulação com pools peptídicos específicos de patógenos (SARS-CoV-2, EBV ou CMV) resultou em aumentos detectáveis, mas significativamente menos pronunciados na expressão do marcador de exaustão, consistente com a ativação seletiva de células T de memória específica de antígeno.
A exaustão das células T também é bem documentada para se correlacionar com a produção reduzida de citocinas. Vemos mudanças significativas nos níveis de citocinas envolvidas na resposta imune e na inflamação entre os pacientes com PAIs em comparação com controles saudáveis usando VIRAXIMMUNE ™, nosso ensaio de células T fluorospot.
Como funciona a plataforma Viraximmune ™?
O ensaio VIRAXIMMUNE ™ PAIS mede a resposta específica das células T quando estimulada com uma matriz de pools peptídicos derivados de infecção. A detecção de uma faixa de citocinas cruciais, como IL-2, IL-6, IL-1β, IFN-γ e TNF-α, fornece informações sobre a disfunção das células T e a inflamação crônica. Após a ativação, as células T secretam citocinas, que são imediatamente capturadas na superfície do ensaio abaixo da célula. A detecção é feita por um coquetel de anticorpos com rótulos fluorescentes únicos para cada citocina. Esses rótulos são lidos usando um scanner fluorescente, como um microscópio ou um leitor específico.
Em seguida, uma pontuação composta é calculada para cada paciente com base nas análises individuais de citocinas realizadas, fornecendo um valor único e fácil de interpretar. Isso fornece uma avaliação mais abrangente do que apenas as respostas individuais de citocinas, oferecendo aos médicos uma ferramenta melhor para interpretar os resultados dos pacientes e ajudá -los a avaliar a gravidade da condição do paciente e orientar as decisões de gerenciamento.
Quais estudos estão em andamento para sua plataforma de diagnóstico de Pais?
O VIRAX BIOLABS iniciou vários estudos clínicos no Reino Unido, com o objetivo de avaliar o desempenho do ensaio VIRAXIMMUNE ™ na detecção de disfunção de células T em pacientes com PAIs confirmados.
Os estudos clínicos planejados, incluindo nosso estudo de validação clínica multicêntrica (NCT06731179), estão avaliando o papel da disfunção das células T em participantes da PAIs que sofrem sintomas persistentes de fadiga crônica e comprometimento cognitivo. Isso será realizado como parte da avaliação do desempenho clínico do ensaio VIRAXIMMUNE ™ PAIS. Questionários de sintomas validados para fadiga crônica e comprometimento cognitivo estão sendo avaliados junto com a pontuação composta do participante para a disfunção de células T para estabelecer uma ligação entre a disfunção de células T do participante e seus sintomas de fadiga crônica e comprometimento cognitivo.
Também estamos em discussões com os centros de pesquisa clínica baseados nos EUA para executar estudos clínicos adicionais para apoiar a aprovação regulatória dos EUA e a aceitação de preços.
Atualmente, não há diagnósticos confiáveis para o Paiss, mas as ferramentas que fornecem uma melhor compreensão da função das células T em resposta à infecção podem atender melhor às necessidades do paciente.
istock, Fizkes
Como a implementação clínica da plataforma poderia ajudar a melhorar os resultados dos pacientes?
Atualmente, não há diagnósticos confiáveis disponíveis para Paiss. Ao utilizar os pools de peptídeos derivados da infecção para ativar células T de memória e, em seguida, medir os perfis de citocinas relacionados a infecções específicas, o VIRAXIMMUNE ™ PAIS foi projetado para dar uma medida da função das células T e atender às necessidades de diagnóstico de múltiplas síndromas de infecção pós-aguda e ajudar a simplificar a jornada do paciente.
O VIRAXIMMUNE ™ visa fornecer informações aos médicos sobre a disfunção de células T de um indivíduo, ligada aos seus sintomas de PAIs, e reduzir o tempo ao diagnóstico de pacientes com Pais e melhorar o gerenciamento do tratamento precoce. Espera -se que essa abordagem ofereça um potencial diagnóstico significativo para avaliar e monitorar o status imunológico em condições crônicas.
Há mais alguma coisa no horizonte que você gostaria de compartilhar?
O VIRAX BIOLABS procura trazer ao mercado um conjunto abrangente de diagnósticos de células T e soluções de perfil imunológico utilizando sua nova plataforma Viraximmune ™. Conversamos sobre a concessionária em Pais; No entanto, também temos foco no desenvolvimento de soluções na área de imunidade protetora, em particular na infecção pós-transplante e na eficácia da vacina.
Tendo trabalhado por muitos anos no desenvolvimento de medicamentos em oncologia, acreditamos que existe uma oportunidade potencial real na área de terapia de células T do carro. Como a terapia de células T do CAR está se movendo em direção a uma produção mais alogênica de “fora da prateleira”, acreditamos que há uma oportunidade de identificar melhor indivíduos que podem se beneficiar dela e fornecer informações adicionais sobre como otimizar a dosagem para melhor eficácia e menos risco de síndrome de liberação de citocinas.
