Em 2021, o Laboratório de Biólogo Químico e Prêmio Nobel Carolyn Bertozzi, PhD, professor da Universidade de Stanford, caracterizou um novo tipo de proteína da superfície celular, denominada glicornas, que formam grupos altamente organizados com proteínas de ligação a RNA para regular a comunicação entre células e seu ambiente.
Em um novo estudo publicado em Biotecnologia da natureza intitulado “Tratamento de modelos de leucemia mielóide aguda, visando uma proteína de ligação à superfície celular” Pesquisadores do Hospital Infantil de Boston, em colaboração com Cambridge (Reino Unido) Instituto de Cells Stem Cell, agora mostram que esses glicornas podem ser usados para combater o câncer.
Liderado por Ryan Flynn, MD, PhD, Professor Assistente de Células-tronco e biologia regenerativa na Harvard Medical School (HMS), o estudo identificou uma proteína de ligação ao RNA na superfície celular, NPM1, como um alvo seletivo potente para o tratamento da leucemia mielóide aguda (AML) bem como tumores sólidos.
“Encontrar alvos da superfície celular específicos para malignidades, mas poupadas em tecido saudável, tem sido um objetivo muito procurado para imuno-oncologia”, disse Benson George, MD, PhD, co-primeiro autor no jornal e um companheiro de pós-doutorado no Flynn Lab.
“Muitos cânceres não possuem alças moleculares conhecidas que possam ser alavancadas com segurança para sinalizar o sistema imunológico para atacar. Um ótimo exemplo disso é o câncer colorretal, que tem uma incidência crescente”, continuou George.
A LMA é um câncer de sangue rapidamente progressivo, difícil de atingir terapeuticamente, porque muitas das vias motrizes do câncer também são essenciais para células não cancerígenas, incluindo células -tronco sanguíneas.
“A doença pode ser insensível aos medicamentos existentes, ou os pacientes podem ser muito frágeis para obter terapêutica clássica, porque a toxicidade é muito alta”, disse Flynn.
Mutações no NPM1 O gene tem sido fortemente implicado na LMA adulta e dirige aproximadamente 60% dos casos não atribuídos a anormalidades cromossômicas. Enquanto o NPM1 é normalmente encontrado dentro da célula, os autores do HMS observaram que as células leucêmicas possuíam dez vezes mais NPM1 na superfície celular em comparação com células saudáveis. Além disso, eles observaram uma diferença maior que 100 vezes entre células-tronco cancerígenas e saudáveis.
As proteínas da superfície celular são ferramentas terapêuticas valiosas, pois são facilmente detectáveis e podem fornecer uma avenida para o monitoramento dos pacientes. Essas proteínas de superfície também podem ser facilmente direcionadas com agentes amplamente utilizados, como anticorpos.
Usando anticorpos monoclonais para segmentar NPM1, os pesquisadores viram atividade antitumoral robusta em múltiplos em vão Modelos de LBC com impacto mínimo nas células sanguíneas e nas células -tronco não cancerígenas. Os resultados mostraram que os anticorpos neutralizaram a LMA e a sobrevivência prolongada em quatro modelos separados de camundongos de leucemia.
Notavelmente, os anticorpos direcionaram efetivamente as células -tronco leucêmicas em amostras de medula óssea e modelos de camundongos, que Flynn observou como “crítico” porque um punhado de células -tronco de leucemia pode regenerar o câncer mesmo sob o aparecimento de erradicação.
Expandindo para outros cânceres, os autores testaram dezenas de modelos de tumores sólidos humanos e de camundongos e descobriram que a maioria possuía NPM1 na superfície celular em graus variados. Experimentos em camundongos sugeriram que os anticorpos monoclonais direcionados ao NPM1 da superfície celular podem ser eficazes contra certos tumores sólidos, incluindo câncer de próstata e colorretal.
“O desenvolvimento de novas terapias contra o câncer depende em grande parte da descoberta da nova biologia do câncer”, disse Konstantinos Tzelepis, PhD, colaborador do Instituto de Cells Cell Cambridge (Reino Unido). “Estou muito satisfeito por nosso trabalho colaborativo ter levado à descoberta de uma abordagem promissora de biotecnologia para direcionar cânceres de necessidade médica não atendida. Nosso objetivo é entender melhor e agilizar a tradução desses novos antígenos para novos tratamentos eficazes”.
Em trabalhos futuros, a equipe planeja investigar o mecanismo por trás Apresentação da superfície NPM1 e explore se os aglomerados de glicorna e proteínas de ligação ao RNA contêm outras moléculas-alvo relevantes para o câncer.
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