Os cientistas identificaram o medicamento de molécula pequena supinoxina como uma possível nova terapia para câncer de pulmão de pequenas células.
“Alguns tipos de câncer são incrivelmente difíceis de tratar, um deles sendo o câncer de pulmão de pequenas células”, diz Elizabeth Tran, professora de bioquímica na Faculdade de Agricultura da Universidade de Purdue.
Geralmente associado a fumantes, o câncer de pulmão de células pequenas (SCLC) representa apenas 15% de todos os tipos de câncer de pulmão. Apesar da baixa porcentagem, o SCLC causa cerca de 250.000 mortes em todo o mundo anualmente.
“O mais triste sobre isso, e por que queríamos olhar para o câncer de pulmão de pequenas células, é que a sobrevivência média para um paciente após o diagnóstico é de cerca de 10 meses”, diz Tran.
“No momento, as quimioterapias eficazes são praticamente inexistentes.”
Tran e o pesquisador co-princípio Bennett Elzey, professor associado de Patobiologia Comparativa na Faculdade de Medicina Veterinária, publicaram seus resultados na revista isciência.
A equipe sugere que a supinoxina tratará com mais eficácia tumores quando combinados com outro terapêutico. As últimas experiências investigaram os efeitos da supinoxina na atividade da proteína DDX5 em linhas celulares humanas cancerígenas e em um modelo animal.
“A esperança é que, embora a supinoxina mantenha os tumores pequenos e os impeça de crescer, possamos atingir os tumores com outra coisa que os matará”, diz Elzey.
Uma equipe de pesquisadores anunciou sua síntese de supinoxina, também chamada RX5902, em 2010. Disponível comercialmente, a supinoxina mostrou eficácia no tratamento de altamente agressivo câncer de mama triplo negativo.
A supinoxina bloqueia a progressão do SCLC através da proteína DDX5. Pesquisadores do laboratório de Tran publicaram resultados em 2020, mostrando que o DDX5 ajuda a apoiar o crescimento maligno do câncer. O DDX5 pertence a uma família de helicases de RNA, enzimas que desenrolam moléculas de RNA para iniciar um processo que permite que várias funções celulares ocorram.
O artigo de 2020 relatou que o bloqueio da atividade do DDX5 nas células SCLC via manipulação genética reduz a fosforilação oxidativa. Isso compromete as mitocôndrias – a potência das células – e elas morrem.
“As mitocôndrias ficam ruins e você tem fosforilação oxidativa defeituosa, bem como respiração celular defeituosa”, diz o co -autor Subhadeep Das, cientista de pós -doutorado em bioquímica.
Os pesquisadores descobriram que a supinoxina atua no DDX5 para reduzir a fosforilação oxidativa, observa o DAS.
A fosforilação oxidativa é uma parte essencial do processo de respiração celular que alimenta praticamente toda atividade biológica e física. A respiração celular gera adenosina trifosfato (ATP), a molécula de transporte de energia que alimenta a atividade celular.
A pesquisa que remonta a um século levou os cientistas a acreditar que as células cancerígenas dependem apenas da glicólise para gerar ATP. Na última década, no entanto, surgiram novas evidências de que algumas células cancerígenas se baseiam na fosforilação oxidativa para gerar ATP.
“Ainda se pensa que as células cancerígenas dependem de energia apenas usando a via de glicólise, mas isso acaba por não ser verdadeiro para todos os tipos de câncer”, explica Tran.
Nas células cancerígenas que dependem predominantemente da glicólise, o açúcar é levado e queimado por energia sem o produto final dessa reação passando pela fosforilação oxidativa para obter ATP em grandes quantidades.
“Alguns tipos de câncer usam a fosforilação oxidativa e, se não tiverem energia, não podem crescer”, diz Tran. “Ainda há uma pergunta em aberto, porque não sabemos exatamente como o DDX5 está desempenhando um papel nesse processo de geração de ATP”.
O trabalho inicial de Tran em Purdue focou em usar fermento de Baker Como um sistema modelo para entender a biologia do RNA.
“Fizemos muito trabalho em uma helicase de RNA nesse sistema modelo”, diz Tran. “Descobrimos o que ele faz em uma célula, mas também sabíamos que sua contraparte humana tinha conexões com o câncer, e não entendemos o porquê”. Isso levou Tran a começar a pesquisar o SCLC em 2018.
“Queríamos não apenas entender o que a contraparte da RNA Helicase faz nas células humanas, mas se estiver conectado à promoção do crescimento e metástase do câncer, podemos impedir isso? Existe alguma maneira de identificar uma nova quimioterapêutica que poderia ser usada para tratar os tipos de câncer?”
Transforma o potencial para estudar inibidores da RNA helicase como a supinoxina não apenas como tratamentos contra o câncer, mas também como ferramentas de laboratório para aprender como as helicases funcionam e o que fazem. O DDX5 pertence a uma família composta por 40 helicases de RNA.
Uma melhor compreensão da biologia do RNA pode levar a novos alvos para o tratamento de doenças humanas, Tran Notes. As quimioterapias geralmente têm como alvo o ciclo que as células passam para crescer e dividir.
“O RNA em geral não está no radar das pessoas. Ele tem precedência, eu simplesmente não acho que seja geralmente reconhecido”, diz ela.
Elzey concorda que analisar mais a biologia do RNA poderia produzir novos tratamentos clínicos de câncer direcionados à família de proteínas DDX.
“Estou ansioso para expandir nosso modelo, refiná -lo e responder a perguntas mais difíceis”, diz ele.
O apoio a esta pesquisa veio do Purdue Institute for Cancer Research e dos Institutos Nacionais de Saúde.
Fonte: Universidade de Purdue