O controle intrincado do metabolismo celular depende da interação coordenada e harmoniosa entre o núcleo e as mitocôndrias. Por um lado, as mitocôndrias são o hub para a produção de metabólitos essenciais, que, além de serem obrigados a atender às demandas de energia da célula, também servem como blocos de construção para construir paisagens genéticas e epigenéticas no núcleo. Por outro lado, a maioria das enzimas metabólicas mitocondriais é codificada pelo genoma nuclear, tornando a função dessas duas organelas altamente interdependentes uma da outra. A comunicação interorganlar é auxiliada por moléculas que transportam entre esses dois compartimentos. A histona acetiltransferase MOF, uma enzima e um regulador epigenético clássico, é um andarilho entre esses dois mundos.
Uma equipe de pesquisadores do Instituto Max Planck de Imunobiologia e Epigenética, em colaboração com cientistas das universidades de Freiburg e Bonn, agora revela o impacto crítico do MOF na fisiologia e função celular nos compartimentos fora do núcleo. O estudo, publicado na revista Metabolismo da naturezadescobre o papel crítico do MOF na manutenção da integridade mitocondrial através de um processo chamado acetilação da proteína. Os achados lançam luz sobre a maquinaria específica responsável pela regulação da acetilação da proteína das proteínas mitocondriais e aprofunda a compreensão de como as células ajustam sua produção metabólica.
MOF como uma ponte molecular entre epigenética e metabolismo
“O MOF é uma proteína altamente conservada. Nós a encontramos em Drosophila, em camundongos e em humanos. Juntamente com outras moléculas, forma um complexo que acetila proteínas de histonas e, assim, promove a ativação transcricional. No núcleo, nosso DNA é envolvido em torno dessas histonas e formas de cromatina. A atividade de MOF é atribuída a acetas acetas para as histonas e as histonas da atividade da atividade de MOF de mina. Genes legíveis “, explica Asifa Akhtar. Akhtar é diretor do MPI de imunobiologia e epigenética em Freiburg e membro do cluster de excelência CIBSS – Centro de Estudos Integrativos de Sinalização Biológica da Universidade de Freiburg.
Em estudos anteriores, o laboratório de Asifa Akhtar conseguiu detectar o MOF e vários de seus parceiros de proteínas nas mitocôndrias. No entanto, o impacto preciso da atividade enzimática do MOF na função mitocondrial e no metabolismo celular permaneceu desconhecido. “A observação de que o MOF estava localizado fora do núcleo estimulou nosso interesse adicional em explorar o que essa acetiltransferase faz com as proteínas mitocondriais e estudar a acetilação da proteína como um fenômeno mais amplo nas mitocôndrias”, diz Sukanya Guhathakurta, primeiro autor do estudo.
Acetilação de proteínas além das proteínas da histona
Agora, uma colaboração entre a equipe de Asifa Akhtar e os grupos de Thomas Becker (Uni Bonn) e Nikolaus Pfanner (Uni Freiburg e Cibss) encontrou um papel fundamental para MOF na regulamentação da fisiologia e função mitocondrial. “Em nossos estudos em camundongos, identificamos um conjunto único de proteínas mitocondriais que sofrem uma mudança no status de acetilação após a perda de MOF e seus membros complexos associados, levando a uma cascata de defeitos mitocondriais, incluindo fragmentação e densidade de cristas reduzida e fosforação oxidante prejudicada. As mitocôndrias são as “potências” da célula. Sua função é essencial para a produção de energia celular e muitos processos fisiológicos. A desregulação da fisiologia e função mitocondrial tem sido implicada em várias doenças, como câncer, insuficiência cardíaca e distúrbios neurodegenerativos.
Muito pouco se sabe sobre como a acetilação das proteínas mitocondriais altera suas propriedades bioquímicas e conseqüências funcionais. A equipe de Freiburg mostra que o COX17 é um alvo importante da acetilação mediada por MOF. O COX17 ajuda a montar uma parte crucial do processo de produção de energia nas mitocôndrias, chamado Complexo IV. Este complexo é vital para produzir energia através da fosforilação oxidativa nas células. “Mostramos que a acetilação de COX17 estimula sua função, destacando a importância da acetilação da proteína na regulação da fosforilação oxidativa, enquanto a perda de sua acetilação prejudica a sua exaustão, demonstrando um ganho sem precedentes por meio de uma acetilação de uma mitocomática. diz Asifa Akhtar.
Pacientes com mutações no MOF exibem defeitos mitocondriais
As implicações dessa descoberta são de longo alcance, sugerindo que o equilíbrio da acetilação das proteínas nas mitocôndrias pode ser um fator crítico na proteção das células da catástrofe metabólica. Esse novo insight desafia o pensamento convencional sobre o papel dos fatores epigenéticos e seu impacto na função celular. No entanto, a pesquisa não apenas aprofunda nossa compreensão da biologia mitocondrial. Também lança luz sobre as vias moleculares que impulsionam as patologias em um distúrbio do desenvolvimento, o que pode ajudar a abrir caminho para possíveis intervenções terapêuticas no futuro. A equipe estendeu suas descobertas em ratos a pacientes humanos que abrigavam mutações na sequência de codificação do gene MOF. Os pacientes sofrem de atraso global no desenvolvimento, incapacidade intelectual, epilepsia e outras anomalias do desenvolvimento. “Ficamos muito empolgados ao ver que fomos capazes de reverter parcialmente os defeitos respiratórios em fibroblastos derivados do paciente com o Cox17-Mitocondrial da acetilação-Mimético ou o pool mitocondrial do MOF”, diz Sukanya Guhathakurta sobre os experimentos de cultura celular que eles fizeram com o material dos pacientes.
Os pesquisadores de Freiburg estão convencidos de que essas descobertas podem atrair o interesse dos pesquisadores médicos. Sabe -se que a disfunção mitocondrial contribui para uma classe de doenças, e este estudo revela uma ligação potencialmente importante entre a disfunção mitocondrial e os distúrbios do desenvolvimento.