Quando o DNA quebra dentro da célula, ela pode significar desastre, especialmente se o dano ocorrer em áreas do genoma que são difíceis de reparar. Agora, os cientistas Irene Chiolo e Chiara Merigliano no USC Dornsife College of Letters, Arts and Sciences descobriram que uma proteína chamada Nup98, conhecida há muito tempo por ajudar as moléculas de tráfego a dentro e fora do núcleo da célula. Suas descobertas foram publicadas em Célula molecular.
Com o apoio dos Institutos Nacionais de Saúde, da National Science Foundation e da American Cancer Society, os pesquisadores revelaram que o Nup98 forma estruturas semelhantes a gotículas profundamente dentro do núcleo. Esses “condensados” atuam como bolhas de proteção em torno de fios quebrados de DNA em áreas chamadas heterocromatina – zonas onde o material genético é tão bem embalado que fazer reparos precisos é especialmente desafiador.
A heterocromatina – um foco importante da pesquisa de Chiolo – está cheia de sequências de DNA repetidas, facilitando a confundir um trecho por outro. As gotículas do NUP98 ajudam a elevar a seção danificada daquela zona densa e a criar um espaço mais seguro, onde pode ser reparado com precisão, reduzindo a chance de misturas genéticas que podem levar ao câncer.
Os pesquisadores também descobriram que o NUP98 ajuda a mobilizar o local danificado em heterocromatina fortemente embalada, para que possa atingir uma parte diferente do núcleo onde o reparo é mais seguro.
Coordenando a equipe de reparo
O tempo é tudo quando se trata de reparo de DNA, e um dos papéis mais importantes do Nup98 é saber quando dizer “ainda não”.
Os condensados semelhantes a gotículas da proteína atuam como um escudo temporário em torno do DNA danificado, mantendo algumas proteínas de reparo que podem causar problemas se chegarem cedo demais. Uma dessas proteínas, chamada RAD51, pode costurar acidentalmente as peças erradas do DNA se ele se envolver muito cedo no processo.
“As gotículas Nup98 mantêm o Rad51 longe até que outros mecanismos tenham feito seu trabalho para alinhar as peças corretas”, disse Chiolo. “Somente quando a heterocromatina danificada se move para um espaço nuclear diferente, o RAD51 pode terminar com segurança o reparo”.
Ao coordenar esse processo cuidadosamente encenado, o NUP98 ajuda as células a evitar rearranjos genéticos perigosos – uma parte essencial da manutenção da estabilidade do genoma e da desaceleração dos processos responsáveis pelo câncer e pelo envelhecimento.
Implicações para o câncer e terapia
Embora os pesquisadores estudassem células de moscas da fruta, as idéias obtidas podem ajudar a explicar como os mecanismos de reparo de DNA semelhantes funcionam em humanos. Muitos mecanismos de reparo de DNA em moscas da fruta são compartilhados entre as espécies, tornando -os um modelo poderoso para entender a estabilidade do genoma.
A descoberta NUP98 pode ter impacto no mundo real, especialmente para doenças como leucemia mielóide aguda, onde as mutações no NUP98 são conhecidas por desempenhar um papel. Ao elucidar como o NUP98 guia o reparo do DNA, os cientistas esperam descobrir por que suas mutações são tão perigosas – e como aproveitar as mutações para interromper as células cancerígenas em tratamentos direcionados.
“Eventualmente, também podemos transformar mutações Nup98 que levam ao câncer, especialmente leucemia mielóide aguda, em metas de tratamento – interrompendo especificamente as células que transportam a mutação ou inativando as funções prejudiciais das proteínas mutadas”, disse Merigliano.
A equipe também vê o potencial de longo prazo para terapias que podem melhorar ou imitar as funções de proteção do NUP98, reduzindo o risco de instabilidade do genoma, que é um fator importante não apenas no câncer, mas também no envelhecimento e em outros distúrbios da instabilidade do genoma.