Alguns de nossos genes podem ser expressos ou silenciados, dependendo se os herdamos de nossa mãe ou de nosso pai. O mecanismo por trás desse fenômeno, conhecido como impressão genômica, é determinado por modificações de DNA durante a produção de ovos e espermatozóides. O Burga Lab do Instituto de Biotecnologia Molecular (IMBA) da Academia Austríaca de Ciências descobriu um novo processo de regulação genética, associada ao silenciamento de genes egoístas, que poderia representar o primeiro passo na evolução da impressão. Sua descoberta, relatada em Naturezapoderia começar a resolver o mistério de como e por que a impressão evoluiu pela primeira vez.
Alejandro Burga e seu laboratório na IMBA, em colaboração com o laboratório de Eyal Ben-David na Universidade Hebraica, relataram a descoberta do primeiro efeito de pai-original em nematóides, em um estudo publicado em Natureza em 6 de março de 2024.
Nos organismos diplóides, um conjunto de cromossomos é herdado de cada pai. No entanto, nem todos os genes contidos serão expressos igualmente; Em vez disso, alguns podem ser silenciados, dependendo se foram herdados da mãe ou do pai. Esse fenômeno, conhecido como impressão genômica, depende da metilação do DNA, um sinal epigenético que é apagado e reescrito em todas as gerações. A impressão genômica surgiu de forma independente em mamíferos e plantas há mais de 100 milhões de anos. No entanto, como esse mecanismo evoluiu, até agora, permaneceu em grande parte um mistério. A chave para resolver esse enigma é entender como os efeitos dos pais da origem, o substrato para a evolução da impressão, evoluíram em primeiro lugar.
Trinta anos atrás, Denise Barlow, pioneira no estudo da impressão de trabalhar no IMP, também localizada no biocentro de Viena, levantou a hipótese de que a impressão poderia estar evolutivamente relacionada aos mecanismos de defesa do genoma que silenciam elementos parasitários de DNA chamados elementos genéticos egoístas. Elementos egoístas e os mecanismos de defesa contra eles participam de uma corrida armamentista: cada um evolui ainda mais para superar o outro. Embora tenha sido descoberto muito sobre o silenciamento do elemento egoísta nos trinta anos desde que Denise Barlow postulou sua teoria, faltava uma conexão direta entre os mecanismos de defesa da linha germinativa e a origem dos efeitos dos pais de origem.
As descobertas do Burga Lab fornecem o primeiro exemplo claro de como os efeitos dos pais da origem pode se originar do pequeno caminho de defesa do genoma do RNA do hospedeiro. Suas descobertas apontam para a potencial origem evolutiva da impressão.
A curiosidade abre o caminho para uma nova descoberta
Às vezes, na ciência, a curiosidade e a atenção a detalhes surpreendentes podem levar a caminhos inesperados e novas descobertas. Foi o caso quando o primeiro autor Pinelopi Pliota estudava elementos genéticos egoístas em um novo organismo de modelos de nematóides chamado C. tropicalis, um primo próximo do C. elegans mais amplamente estudado. A Pliota estava investigando elementos antídios de toxina (TAS), um tipo de elemento egoísta que desenvolveu um mecanismo fascinante para garantir sua própria herança: quando uma mãe carrega a AT, ele “envenenou” seus ovos com um toxina que só pode ser reduzido por um jeito que está presente, o que está presente, que se destaca, “ela explica”, ela se destaca, “ela se destaca,” ela se destaca, “ela se destaca,” ela se destaca, “ela se destaca,” ela se destaca “, ela também se destaca,” ela se destaca “, ela se destaca”, ela não é que a TATS, que não se destaca “, ela se destaca”, ela não é que a TATS, que não se destaca “, que não se destaca”, ela não é que a Taneira, que também pode ser uma descida.
Para gerar as mães que estavam estudando, o grupo sempre atravessava uma mãe C. tropicalis carregando o AT com um pai que não o carrega. Pinelopi me perguntou se já tínhamos feito essas travessias, o contrário explica Alejandro Burga, autor correspondente da publicação. Sua curiosidade levou a uma descoberta interessante: para nossa surpresa, essa travessia recíproca produziu mães incapazes de envenenar seus ovos. De repente, não houve efeito, explica Pliota. Fascinado por esse resultado inesperado, a equipe decidiu estudar como a herdadora da AT da mãe ou do pai poderia levar a diferentes efeitos. Queríamos entender como isso acontece, qual é a base molecular desse efeito pai-original, diz Burga.
Inibindo o inibidor: o mRNA materno licencia a expressão de toxina
Para descobrir o mecanismo do efeito pai-original observado, o grupo Burga decidiu estudar o principal mecanismo de defesa da linha germinativa contra elementos genéticos egoístas, conhecida como via PIRNA. Na via do PIRNA, um esforço coordenado de diferentes moléculas e proteínas de RNA pequenas silencia a expressão de elementos egoístas durante o desenvolvimento da linha germinativa para garantir a estabilidade do genoma na reprodução.
O grupo, colaborando com o laboratório de Julius Brennecke, também na IMBA, foi capaz de identificar as moléculas e proteínas do pirna envolvidas no silenciamento do elemento antidoto de toxina. No entanto, todos esses fatores por si só não explicaram os resultados específicos dos pais de origem de origem que estavam observando. Os pesquisadores estavam perdendo uma peça neste quebra -cabeça.
Felizmente, o grupo Burga teve uma última truque na manga: sabíamos de pesquisas anteriores que os vermes desenvolveram várias maneiras engenhosas de discriminar seus próprios genes de elementos estrangeiros, como um vírus ou um elemento egoísta. Burga diz. Percebemos que, neste caso, o principal elemento que faltava era o RNA materno que é carregado em ovos.
Eles provaram que, na herança materna, a AT é acompanhada pelo mRNA de toxina, que é expressa na linha germinativa da mãe e carregada no ovo. O grupo Burga mostrou que esse mRNA marca o AT como “próprio”, evitando seu silenciamento pela via do PIRNA. Esse processo é chamado de licenciamento epigenético, e seu equilíbrio com a via do PIRNA determina se um gene é expresso ou não.
Por outro lado, quando a AT é herdada paternalmente, a falta de mRNA materno significa que não há licenciamento, levando a uma forte repressão do gene da toxina e níveis muito baixos de toxina que estão sendo expressos. Por padrão, o caminho Pirna silenciará o gene da toxina explica Burga. A menos que haja mRNA materno que o licencie reprimindo o caminho Pirna. Essa inibição do inibidor é o que faz com que o gene da toxina seja ativo e os ovos sejam envenenados.
Curiosamente, observa-se que esse padrão de silenciamento durou várias gerações, o que significa que a falta de licenciamento em uma geração pode até afetar suas bisavalhadas. Este não é o caso da impressão genômica, que é redefinida em cada geração.
Explicando a evolução da impressão
Os resultados do grupo Burga cementam o vínculo evolutivo entre a expressão gênica específica dos pais e os mecanismos de defesa do hospedeiro, rastreando as origens de volta aos organismos que carecem de metilação do DNA e impressão canônica. Apesar das diferenças entre esses processos em vermes e mamíferos, o grupo Burga acredita que o mecanismo que eles descreveram pode representar um primeiro passo evolutivo para formas mais avançadas de silenciamento herdado. Essas formas mais avançadas de silenciamento acabaram regulando a expressão dos genes endógenos da célula, levando à evolução da impressão genômica.