Direcionando um receptor de células adiposas para acionar a perda de peso

A ativação de um receptor em adipócitos induziu a queima de energia em camundongos, resultando em perda de peso.

istock, Georgejason

BDrogas anti-obesidade Lockbuster, como Ozempic e Wegovy, tornaram-se nomes familiares nos últimos anos. Eles trabalham ativando o Receptídeo 1 do tipo glucagon (GLP-1R) estimular a secreção de insulina, o que faz com que se sinta mais cheio por mais tempo.¹

Alguns anos atrás, os pesquisadores descobriram que a combinação de agonistas do GLP-1R com moléculas que ativam o receptor de polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIPR) oferece maiores benefícioscomo a gordura corporal inferior e o açúcar no sangue melhorado.² “Muitos estudos foram realizados na forma de ozempic-o agonista do GLP-1R-e o mecanismo de como eles funcionam foi muito bem estabelecido”, disse Christine Kusminskium pesquisador de diabetes no Centro Médico do Sudoeste da Universidade do Texas (UTSW). Por outro lado, o papel dos GIPRs na perda de peso permanece relativamente indefinido, acrescentou.

Agora, Kusminski e sua equipe descobriram que a ativação do GIPR no tecido adiposo dos ratos aprimora o gasto energético e desencadeia a perda de peso.³ Suas descobertas, publicadas em Metabolismo celulardestaque os benefícios potenciais do direcionamento de GIPRs nas células adiposas como terapia para a obesidade e os distúrbios metabólicos.

“(O estudo) realmente mostra que o tecido adiposo é um jogador importante em todo esse caminho (do agonismo do GIPR)”, disse Jacqueline Beaudryum biólogo de adipócitos da Universidade de Toronto que não esteve envolvido no estudo. Ela observou que os pesquisadores se concentraram amplamente em estudar GIPRs no cérebro e no pâncreas.

Kusminski e sua equipe iniciaram suas investigações analisando a distribuição do GIPR em humanos e descobriram que muitos tecidos expressam os receptores. Eles concentraram análises subsequentes nas células que expressam GIPR no tecido adiposo branco devido ao papel do tecido na saúde metabólica. Para observar mais de perto o papel do receptor nos adipócitos, os pesquisadores projetaram geneticamente um sistema induzível por tetraciclina, onde o tratamento medicamentoso desencadeou a superexpressão do GIPR. Parar o tratamento reverteu a expressão para os níveis de linha de base.

Comparado aos camundongos do tipo selvagem, aqueles com superexpressão de GIPR ganharam menos peso quando alimentados com uma dieta rica em gordura. Além disso, quando os pesquisadores induziram a superexpressão do GIPR em camundongos obesos, os animais perderam quase um terço do peso corporal. “Isso foi bastante surpreendente para nós”, disse Kusminski.

O sequenciamento de RNA das células que expressam GIPR forneceu informações sobre um mecanismo molecular pelo qual o GIPR regula a perda de peso. A superexpressão de GIPR nos adipócitos dos animais resultou em aumento da expressão de genes associados às vias de cálcio-ATPase de cálcio-ATPase do SARCO/endoplasmático, que queimam energia para transportar íons cálcio.

Uma dessas vias queima energia sem transportar cálcio, resultando em um ciclo fútil Isso desperdiça energia.⁴ Kusminski e sua equipe observaram que a superexpressão do GIPR em adipócitos ativou essa via e aumentou o gasto energético, conforme indicado pelo aumento da temperatura do tecido. Nocautear um dos genes nessa via SERCA reduziu a temperatura do tecido, estabelecendo que a estimulação do GIPR ativa a ciclagem fútil de cálcio nas células adiposas, o que ajuda os ratos a queimar energia e a manter seu peso.

Um grande desafio enfrentado por pessoas que tomam agonistas do GLP-1R é ganho de peso rápido Logo depois de interromper o tratamento.⁵ Kusminski e a equipe investigaram esse fenômeno em camundongos. Eles trataram camundongos do tipo selvagem e superexpressão de GIPR com agonistas do GLP-1R, resultando em perda de peso em ambos os grupos, mas um efeito mais pronunciado nos camundongos superexpressos do GIPR. Enquanto os ratos do tipo selvagem recuperaram rapidamente o peso depois que os pesquisadores pararam o tratamento, os ratos GIPR superexpressam mantiveram sua perda de peso. Além disso, o desligamento da superexpressão do GIPR após 12 semanas não resultou em ganho de peso, sugerindo uma memória metabólica dependente de GIPR.

“(Os resultados fornecem) uma melhor compreensão do que acontece clinicamente quando um paciente toma um agonista duplo … e quais desses tecidos podem contribuir de maneira significativa para a perda de peso e para as melhorias metabólicas”, disse Co -autor Philipp Schererpesquisador e fisiologista de diabetes em UTSW. Isso abre portas para direcionar as vias nos tecidos adiposos para a terapia no futuro, acrescentou.

“O estudo sugere alvos em potencial fora do cérebro e do pâncreas que podem regular a perda de peso”, acordou Beaudry. No entanto, ela alertou que o quão bem os resultados se traduzem de camundongos para humanos, ainda está por ser visto.

“Estudos futuros terão que determinar se isso acontece em humanos”, concordou Kusminski.