O câncer de mama agressivo geralmente se torna resistente ao medicamento de anticorpo monoclonal usado para tratá -lo. Essa resistência pode ser devida a bactérias que vivem dentro do tumor.
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BREAST Cancer é o segundo câncer mais alto diagnosticado nas mulheres nos EUA e, a partir de 2020, o máximo Câncer comumente diagnosticado em mulheres em todo o mundo.1 Em 15 a 20 % desses casos, o receptor do fator de crescimento erbb2, codificado por Oncogene eritroblástico bé superexpressadoaumentando a agressividade do tumor e levando a maiores riscos de recaída e mortalidade.2 A droga trastuzumab tem como alvo essa proteína, no entanto, até 35 % dos pacientes não respondem imediatamente, e 70 % irão desenvolver resistência depois de um ano.3 O mecanismo para essa falha não é claro.
Um fator que poderia ajudar os pesquisadores a entender melhor o crescimento do tumor e a resistência à terapia é o impacto das bactérias do microbioma e dos micróbios que vivem dentro dos tumores. “É um campo emergente”, disse Melanie Rutkowskium imunologista da Universidade da Virgínia.
Entre estes, Pseudomonas aeruginosa é o bactérias mais comuns Encontrado em tumores de mama, mas seu papel não é bem compreendido.4 Xiaohong Fangum químico que estuda medicina molecular na Academia Chinesa de Ciência, e seu grupo ajudou a elucidar o mecanismo de ação de um P. Aeruginosa Molécula de sinalização, N- (3-oxo-dodecanoil) lactona homoserina (3oC), que induziu apoptose em células imunes.5 Após esse trabalho, Fang, cujo grupo usa modelos de tumores, explicou: “((Meu estudante de graduação) perguntou se a 3oC também (teve) algum efeito nas células tumorais)”. Fang observou que muitos estudos de resistência a medicamentos ignoraram a contribuição de bactérias intratumorais.
Motivado por essa lacuna, a equipe demonstrou em um novo estudo que 3oC produzido por P. Aeruginosa De fato, contribuiu para a resistência ao trastuzumab em células de câncer de mama.6 As descobertas, publicadas no Anais da Academia Nacional de Ciênciaofereça informações sobre o papel das bactérias intratumorais e seu papel na resistência à quimioterapia.
“Isso abre a porta para realmente abordar alguns desses mecanismos resistentes que estão se desenvolvendo nos pacientes e como, na verdade, o microbioma pode ser um fator intrínseco hospedeiro de resistência a essas terapias”, disse Rutkowski, que não esteve envolvido no estudo.
Para investigar o efeito da 3oC na resistência à quimioterapia, a equipe tratou três linhas celulares de câncer de mama com um intervalo de doses de 3oC por 72 horas: alta expressão de ERBB2 e expressão sensível ao trastuzumabe, alta expressão de EBRB2 e resistência ao trastuzumabe e expressão baixa de ERBB2. O tratamento aumentou a resistência a medicamentos nas três linhas, incluindo a das células anteriormente sensíveis, de maneira dependente da dose. Ao contrário das células imunes, onde a 3oC interrompe a proliferação e induz apoptose, os pesquisadores observaram que essa molécula não influenciou a viabilidade celular.
Para determinar como a 3oC afeta as células de câncer de mama, os pesquisadores compararam a expressão do mRNA antes e após o tratamento 3oC. Quando eles avaliaram genes expressos diferencialmente, a equipe descobriu que o tratamento 3OC ativou os genes nas vias do fator de crescimento do tumor β (TGF-β) e ERBB2.
O trastuzumab inibe o crescimento das células cancerígenas, ligando -se ao ERBB2 para bloquear sua sinalização, fechando essa via tumoral vital. A equipe suspeitava que a 3oC pudesse ativar a via ERBB2 a jusante de seu receptor ou via sinalização TGF-β, superando a inibição pelo trastuzumab. Eles confirmaram que a 3oC fosforilou um transdutor de sinal no TGF-β. O tratamento de células com um inibidor de TGF-β bloqueou esse efeito, que também impediu a estimulação do ERBB2 e sua sinalização a jusante.
Finalmente, os pesquisadores investigaram amostras de tumores de pacientes para a presença de P. Aeruginosa e 3oc. Eles detectaram P. Aeruginosa por PCR quantitativa (qPCR) e hibridização in situ (peixe) em sete dos 34 tumores. Os tumores de pacientes que não responderam completamente ao tratamento com trastuzumab tiveram maior probabilidade de conter bactérias. Separadamente, eles detectaram 3oC em oito dos 24 tumores por espectrometria de massa em tandem de ionização por cromatografia líquida. Esses achados fornecem apoio clínico que P. Aeruginosa está presente em pelo menos alguns tumores de pacientes e produz 3oC que podem gerar resistência à quimioterapia.
Francesca GazzanigaUm imunologista de câncer na Harvard Medical School que estuda o papel do microbioma intestinal na resposta imune ao câncer, mas não esteve envolvido no estudo, disse que o presente estudo demonstra um mecanismo potencial para a resistência ao trastuzumabe e tem implicações interessantes. No entanto, ela acrescentou que um desafio no estudo do papel das bactérias nos tumores é capaz de confirmar que as bactérias estão presentes e não é apenas a contaminação introduzida durante a preparação, como nos blocos de tecido. “O que precisamos esperar no futuro é quando estamos fazendo esses estudos, para ser muito paranóicos sobre contaminação e, na verdade, o tempo todo pensando: ‘Quais são meus controles negativos?'”
O grupo de Fang usou vários controles negativos em seus estudos de qPCR e eles observaram P. Aeruginosa dentro das células usando peixes. Gazzaniga disse que ser capaz de confirmar que as bactérias em um tumor estão de fato vivendo intracelularmente aumenta as chances de que a descoberta seja real e não devido à contaminação. “No geral, é verdade que as pessoas precisam realmente pensar na possibilidade de micróbios impactarem imunoterapias contra o câncer e provavelmente muitos outros tratamentos com drogas”, disse Gazzaniga.
Fang acrescentou que, como a ativação do TGF-β e a sinalização ERBB2 são observadas em outros cânceres e mecanismos de resistência, sua equipe está interessada em explorar se a 3oC também desempenha um papel nesses sistemas. Além disso, ela disse que eles estão interessados em estudar outras moléculas de sinalização bacteriana semelhantes a 3oC, mas podem ter funções distintas. “Podemos explorar esse novo mecanismo e seus novos aplicativos”, disse Fang.