Uma nova abordagem da sepse pode vir de um antidepressivo comum

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SEPSIS é a Resposta imune hiper -reativa seguindo uma infecção; Pode causar danos aos órgãos e até morte. Em 2020, sepse matou 11 milhões de pessoas. Apesar de décadas de ensaios envolvendo intervenções para direcionar a resposta inflamatória, nenhum produziu um sucesso significativo na redução da mortalidade por sepse.

No entanto, estudos observacionais do risco de sepse em diferentes populações de pacientes podem ajudar a orientar o desenvolvimento de novos tratamentos. Por exemplo, estudos relataram que os pacientes que tomavam inibidores seletivos de recaptação de serotonina (ISRS) tinham um menor risco de grave Infecção covid-19 e sepse relacionada.^1,2 Enquanto os SSRIs aumentam a disponibilidade de serotonina no cérebro, eles também têm Propriedades anti-inflamatórias tanto no cérebro quanto na periferia, bem como efeitos significativos em o sistema imunológico e metabolismo.^3-5 Os mecanismos subjacentes desses efeitos, porém, permanecem incertos.

Em um estudo publicado em Avanços científicosuma equipe de pesquisadores mostrou que o SSRI A fluoxetina aumentou Níveis séricos de interleucina-10 (IL-10), uma citocina anti-inflamatória, independentemente de seus efeitos na serotonina.⁶ Essa elevação da IL-10 melhorou as respostas metabólicas no coração, que geralmente são danificadas durante a sepse, e aumentou a sobrevivência em um modelo de camundongo dessa doença. Esses achados revelam que os ISRs têm efeitos importantes nos tecidos além do cérebro e sugerem rotas potenciais para usar esses medicamentos como medicamentos profiláticos contra a sepse.

Robert Gallantatualmente imunologista e pesquisador de pós -doutorado da International AIDS Vaccine Initiative (IAVI) e um co -autor de estudo, iniciou sua pesquisa de pós -graduação em Janelle AyresO grupo do Instituto Salk estudando o papel da serotonina na sepse. Ele usou a fluoxetina como uma ferramenta para reduzir a quantidade de neurotransmissor na periferia e iniciou sepse nos animais, injetando uma combinação de Eles exibiram frio e Staphylococcus aureus.

Gallant encontrou uma sobrevivência aprimorada em camundongos tratados com o SSRI, mas ficou surpreso ao descobrir que esse efeito persistiu mesmo em camundongos com deficiência de serotonina. “No começo, pensei em mexer (o experimento)”, lembrou. No entanto, depois de repetir o estudo, ele confirmou que o ISRI estava protegendo os ratos contra a sepse independentemente de seu efeito no neurotransmissor. Ele girou seu projeto para estudar esse efeito independente de serotonina no sistema imunológico.

A equipe observou que o pré -tratamento com fluoxetina reduziu a quantidade de bactérias presentes em camundongos sépticos. Além disso, a fluoxetina também protegeu camundongos da morbidade induzida por sepse, como a diminuição do roaming e a higiene. Enquanto esse SSRI demonstrou matança bacteriana direta, os pesquisadores mostraram que essa proteção contra a sepse aconteceu mesmo quando a condição foi causada pela injeção de bactérias mortas pelo calor. Isso indicou aos pesquisadores que o ISRI afetou a resposta imune do hospedeiro, e não apenas as bactérias.

Enquanto o bloqueio da IL-10 reverteu a proteção da fluoxetina em camundongos sépticos, os pesquisadores observaram que o tratamento de camundongos com IL-10 exógena não produziu a mesma proteção. Isso levou Gallant a suspeitar que a fluoxetina pode preparar o sistema imunológico a ser mais resistente à sepse. “A IL-10 precisa ser produzida pelas células imunológicas certas no lugar certo, no nível certo-pelo menos, é assim que a interpretamos-em ordem para enfiar a agulha e obter esse equilíbrio”.

No entanto, Gallant disse: “No final do dia, você morre porque seu coração para. Você não morre porque suas células imunológicas estão produzindo muita IL-6”.

Portanto, a equipe voltou sua atenção para o impacto dessas perturbações imunes na função vital do órgão e se a fluoxetina poderia melhorar esses efeitos. Como a insuficiência cardíaca é uma das principais causas de morte na sepse, a equipe se concentrou nesse órgão. Normalmente, o coração usa predominantemente a oxidação de ácidos graxos como fonte de energia. Embora o metabolismo desses lipídios não tenha sido afetado pela sepse, a equipe observou que os níveis de triglicerídeos circulantes elevados de sepse e aumentaram a deposição destes no coração, o que causa toxicidade.⁷ A fluoxetina impediu um aumento na circulação de triglicerídeos e, portanto, o acúmulo de lipídios no coração.

Para explorar isso ainda mais, a equipe mostrou que os animais tratados com ISRI haviam aumentado a transcrição em seu fígado de genes responsáveis ​​pela captação lipídica, e esses ratos também removeram lipídios injetados de suas corrente sanguínea melhor do que os ratos tratados com veículos. Além disso, eles descobriram que a captação de triglicerídeos era necessária para a proteção observada contra a sepse.

Os pesquisadores então exploraram se o aumento da captação de IL-10 e triglicerídeos estavam ligados. O bloqueio de captação de triglicerídeos diminuiu a produção de IL-10 de algumas células imunológicas, mas não a maioria dessas populações nem afetou a quantidade de IL-10 no soro no período pós-infecção precoce. No entanto, os animais knockout para IL-10 infectados experimentaram níveis aumentados de triglicerídeos, mesmo com o tratamento com fluoxetina. Assim, a melhoria da tolerância lipídica e, por sua vez, a proteção cardíaca contra o acúmulo de triglicerídeos, durante a sepse em camundongos tratados com fluoxetina, dependia da IL-10.

Xiaohui WangUm cientista biomédico que estuda sepse e reprogramação metabólica na Universidade Estadual do Leste do Tennessee que não estava envolvida com o estudo disse que o envolvimento da IL-10 no metabolismo durante a sepse era interessante. Ele estava especialmente interessado no efeito do ISRI na proteção do coração através da reprogramação metabólica. “Para o tratamento da sepse, acho que o ato de mudar o metabolismo é uma nova direção para a pesquisa de sepse”, disse ele.

Gallant apontou que uma limitação para o estudo era que o modelo de infecção da equipe causou início muito rápido de sepse e que ele usou uma dose relativamente alta de fluoxetina. Ele disse que explorar os efeitos em um modelo mais fisiológico pode oferecer mais relevância translacional. No entanto, mesmo em um modelo em que o ISRI ainda deve ser dado antes do início da sepse, Gallant disse que isso poderia oferecer benefícios clínicos como uma intervenção profilática, como no caso de cirurgias de alto risco, onde os antibióticos já são dados antecipadamente.